骨形成誘導活性をもつ抗骨髄腫薬の開発と骨系細胞による腫瘍排他的ニッチの誘導

• 研究課題/領域番号: 17KK0169
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病態科学系歯学・歯科放射線学
• 研究機関: 岡山大学 (2020-2021); 徳島大学 (2017-2019)
• 研究代表者: 寺町 順平 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (20515986)
• 研究期間 (年度): 2018 – 2021
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 14,430千円 (直接経費: 11,100千円、間接経費: 3,330千円)
• キーワード: 骨髄腫 / TAK1 / IGF1 / 破骨細胞 / 骨芽細胞 / NEO1

研究成果の概要

多発性骨髄腫（MM）は、破骨細胞による骨吸収の亢進により進行性の骨破壊病変を形成しつつ進展する造血器悪性腫瘍である。MM骨病変部の破骨細胞は骨吸収のみならず、薬剤耐性にも寄与する。本研究では、TAK1の活性化が脱リン酸化酵素PP2Aの活性により調整されていること、TAK1の阻害が破骨細胞形成を抑制し骨芽細胞分化を誘導することで抗腫瘍ニッチ形成を誘導することを明らかにした。また、IGF1は薬剤耐性の誘導に重要な役割を果たしている。本研究では、IGF1の役割にも着目し、その産生細胞が破骨細胞であること、破骨細胞由来IGF1は薬剤耐性や骨病変形成に重要な役割を果たしていることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、現在も尚重大な臨床課題として残されている腫瘍細胞と骨髄微小環境との細胞間相互作用がもたらす薬剤耐性を克服し、今まで困難と考えられていた骨破壊性悪性腫瘍における骨形成の回復・骨再生という患者QOLの改善に向けた新規治療法の開発に繋がる点に特色と意義がある。さらに、骨髄腫骨病変内に豊富に存在する骨髄間質細胞を骨芽細胞に分化誘導させることにより、骨欠損病変部に骨の再生とともに骨形成環境が生み出す腫瘍排他的ニッチを誘導するという革新的な再生・細胞治療法への展開が期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] インディアナ大学(米国) (2019)
• [雑誌論文] Aberrant upregulation of the endogenous PP2A inhibitor CIP2A is vital for myeloma cell growth and survival (2022)
  • 著者名/発表者名: SHIMIZU S, TERAMACHI J, HARADA T, HIASA M, TENSHIN H, ODA A, SEKI A, INOUE Y, TANIMOTO K, HIGA Y, OURA M, SOGABE K, HARA T, SUMITANI R, MARUHASHI T, YAMAGAMI H, SAWA Y, ENDO I, TSUNEYAMA K, MATSUMOTO T, TANAKA E, ABE M
  • 雑誌名: International Journal of Myeloma 巻: 12 ページ: 14-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF‐β‐activated kinase‐1 inhibitor LL‐Z1640‐2 reduces joint inflammation and bone destruction in mouse models of rheumatoid arthritis by inhibiting NLRP3 inflammasome, TACE, TNF‐α and RANKL expression (2022)
  • 著者名/発表者名: Tenshin H, Teramachi J, Ashtar M, Hiasa M, Inoue Y, Oda A, Tanimoto K, Shimizu S, Higa Yi, Harada T, Oura M, Sogabe K, Hara T, Sumitani R, Maruhashi T, Sebe M, Tsutsumi R, Sakaue H, Endo I, Matsumoto T, Tanaka E, Abe M
  • 雑誌名: Clinical & Translational Immunology 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1002/cti2.1371
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanical unloading aggravates bone destruction and tumor expansion in myeloma (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanimoto K, Hiasa M, Tenshin H, Teramachi J, Oda A, Harada T, Higa Y, Sogabe K, Oura M, Sumitani R, Hara T, Endo I, Matsumoto T, Tanaka E, Abe M
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 107 号: 3 ページ: 744-749
  • DOI: 10.3324/haematol.2021.278295
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myeloma-Bone Interaction: A Vicious Cycle via TAK1-PIM2 Signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: 1. Harada T, Hiasa M, Teramachi J, Abe M
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 17 ページ: 4441-4441
  • DOI: 10.3390/cancers13174441
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reveromycin A, a novel acid-seeking agent, ameliorates bone destruction and tumor growth in multiple myeloma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Keiichiro Watanabe、Ariunzaya Bat-Erdene、Hirofumi Tenshin、Qu Cui、Jumpei Teramachi、Masahiro Hiasa、Asuka Oda、Takeshi Harada、Hirokazu Miki、Kimiko Sogabe、Masahiro Oura、Ryohei Sumitani、Yukari Mitsui、Itsuro Endo、Eiji Tanaka、Makoto Kawatani、Hiroyuki Osada、Toshio Matsumoto、Masahiro Abe
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 106 号: 4 ページ: 1172-1177
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.244418
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Roles of ROS Generation in RANKL-Induced Osteoclastogenesis: Suppressive Effects of Febuxostat. (2020)
  • 著者名/発表者名: 1. Ashtar M, Tenshin H, Teramachi J, Bat-Erdene A, Hiasa M, Oda A, Tanimoto K, Shimizu S, Higa Y, Harada T, Oura M, Sogabe K, Nakamura S, Fujii S, Sumitani R, Miki H, Udaka K, Takahashi M, Kagawa K, Endo I, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 12 号: 4 ページ: 929-929
  • DOI: 10.3390/cancers12040929
  • NAID: 120006894611
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TAK1 is a pivotal therapeutic target for tumor progression and bone destruction in myeloma. (2020)
  • 著者名/発表者名: 2. Teramachi J, Tenshin H, Hiasa M, Oda A, Bat-Erdene A, Harada T, Nakamura S, Ashtar M, Shimizu S, Iwasa M, Sogabe K, Oura M, Fujii S, Kagawa K, Miki H, Endo I, Haneji T, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: haematol.2019 号: 5 ページ: 1401-1413
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.234476
  • NAID: 120007180361
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteoclast-derived IGF1 is required for pagetic lesion formation in vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa Kazuaki、Ohata Yasuhisa、Delgado-Calle Jesus、Teramachi Jumpei、Zhou Hua、Dempster David D.、Subler Mark A.、Windle Jolene J.、Chirgwin John M.、Roodman G. David、Kurihara Noriyoshi
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 5 号: 6
  • DOI: 10.1172/jci.insight.133113
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PD-L1 upregulation in myeloma cells by panobinostat in combination with interferon-γ. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasa Masami、Harada Takeshi、Oda Asuka、Bat-Erdene Ariunzaya、Teramachi Jumpei、Tenshin Hirofumi、Ashtar Mohannad、Oura Masahiro、Sogabe Kimiko、Udaka Kengo、Fujii Shiro、Nakamura Shingen、Miki Hirokazu、Kagawa Kumiko、Ozaki Shuji、Abe Masahiro
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 号: 20 ページ: 1903-1917
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26726
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Persistent activation of calcium-sensing receptor suppresses bone turnover, increases microcracks and decreases bone strength (2019)
  • 著者名/発表者名: Bingzi Dong, Itsuro Endo, Yukiyo Ohnishi, Yukari Mitsui, Kiyoe Kurahashi, Mai Kanai, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Hirofumi Tenshin, Seiji Fukumoto, Masahiro Abe, Toshio Matsumoto.
  • 雑誌名: JBMR Plus 巻: inpress 号: 7
  • DOI: 10.1002/jbm4.10182
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Class 1 HDAC and HDAC6 inhibition inversely regulates CD38 induction in myeloma cells via interferon-α and ATRA (2018)
  • 著者名/発表者名: Bat-Erdene Ariunzaya、Nakamura Shingen、Oda Asuka、Iwasa Masami、Teramachi Jumpei、Ashtar Mohannad、Harada Takeshi、Miki Hirokazu、Tenshin Hirofumi、Hiasa Masahiro、Fujii Shiro、Sogabe Kimiko、Oura Masahiro、Udaka Kengo、Kagawa Kumiko、Yoshida Sumiko、Aihara Ken-ichi、Kurahashi Kiyoe、Endo Itsuro、Abe Masahiro
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 969-974
  • DOI: 10.1111/bjh.15673
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unique anti-myeloma activity by thiazolidine-2,4-dione compounds with Pim inhibiting activity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Nakamura S, Oda A, Miki H, Tenshin H, Teramachi J, Hiasa M, Bat-Erdene A, Maeda Y, Oura M, Takahashi M, Iwasa M, Endo I, Yoshida S, Aihara KI, Kurahashi K, Harada T, Kagawa K, Nakao M, Sano S, Abe M.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 180(2) 号: 2 ページ: 246-258
  • DOI: 10.1111/bjh.15033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of protein phosphatase 2A Cα promotes in vivo bone formation and adipocyte differentiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Kaya、Teramachi Jumpei、Uchibe Kenta、Ikegame Mika、Qiu Lihong、Yang Di、Okamura Hirohiko
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Endocrinology 巻: 印刷中 ページ: 251-258
  • DOI: 10.1016/j.mce.2017.11.005
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] TAK1阻害は骨髄腫増殖と骨破壊を惹起する細胞間コミュニケーションを改善する (2021)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平、清水宗、天真寛文、原田武志、日浅雅博、小田明日香、沢禎彦、遠藤逸朗、松本俊夫、安倍正博
  • 学会等名: 第39回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 骨髄腫細胞の生存・増殖と破骨細胞形成におけるTAK1CIP2A経路の重要な役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水宗、寺町順平、原田武志、小田明日香、天真寛文、日浅雅博、田中栄二、松本俊夫、安倍正博
  • 学会等名: 第39回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 活性酸素種（ROS）産生による脂肪細胞分化と骨芽細胞分化の制御機構と抗肥満、骨粗鬆症薬の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 比嘉佳基、日浅雅博、天真寛文、谷本幸多郎、清水宗、寺町順平、原田武志、遠藤逸朗、田中栄二、松本俊夫、安倍正博
  • 学会等名: 第39回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 力学的除荷は骨髄腫の骨破壊と骨髄外進展を加速させる (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷本幸多郎、日浅雅博、天真寛文、清水宗、比嘉佳基、寺町順平、原田武志、遠藤逸朗、田中栄二、松本俊夫、安倍正博
  • 学会等名: 第39回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] TAK1 inhibition ameliorates skewed intercellular communication to elicit MM growth and bone loss (2021)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平、清水宗、天真寛文、原田武志、日浅雅博、小田明日香、沢禎彦、遠藤逸朗、松本俊夫、安倍正博
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] TAK1阻害は骨髄腫増殖と骨破壊を惹起する細胞間コミュニケーションを改善する (2021)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平、沢禎彦
  • 学会等名: 第75回 日本解剖学会中国・四国支部学術集会
• [学会発表] TAK1はPP2A阻害因子CIP2A発現を誘導し骨髄腫細胞の生存シグナルを増強する (2020)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平
  • 学会等名: 第62回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] The mechanism of constitutive TAK1 activation via PP2A inhibitor CIP2A expression in MM cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Teramachi J, Tenshin H, Hiasa M, Tanimoto K, Higa Y, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M.
  • 学会等名: 第38回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] Critical role of TAK1-mediated CIP2A upregulation in tumorigenesis and survival in MM (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Teramachi J, Harada T, Tenshin H, Oda A, Hiasa M, Endo I, Matsumoto T, Tanaka E, Abe M.
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 多発性骨髄腫の骨破壊と腫瘍進展の分子病態の解明と新規治療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平
  • 学会等名: 第37回日本骨代謝学会
  • 招待講演
• [学会発表] Pivotal Role of OCL-Derived IGF1 in Drug Resistance and Bone Destruction in MM. (2019)
  • 著者名/発表者名: Teramachi J, Miyagawa K, Jesus DC, Windle JJ, Kurihara N, Roodman GD.
  • 学会等名: American Society of Hematology 2019 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A progressive auto-amplification loop in TAK1 expression and activation in MM cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Teramachi J, Shimizu S, Harada T, Tenshin H, Oda A, Bat-Erdene A, Hiasa M, Tanimoto K, Endo I, Haneji T, Matsumoto T, Tanaka E, Abe M.
  • 学会等名: International Myeloma Workshop 2019
  • 国際学会
• [学会発表] A progressive auto-amplification loop in TAK1 expression and activation in MM cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Teramachi J, Shimizu S, Tenshin H, Bat-Erdene A, Hiasa M, Oda A, Harada T, Ashter M, Tanimoto K, Endo I, Matsumoto T, Tanaka E, Abe M.
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research 2019 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 骨髄腫細胞における脱リン酸化酵素PP2Aの活性抑制機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平
  • 学会等名: 令和元年度がん研究開発費（大江班・骨髄腫小班）・AMED（丸山班）合同班会議
• [学会発表] TAK1阻害は腫瘍と微小環境との相互作用を遮断し腫瘍進展・骨破壊病変形成を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 骨髄腫におけるTAK1の発現および活性化の自己増幅 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺町 順平, 清水 宗, 天真 寛文, Ariunzaya Baterdene, 小田 明日香, 日浅 雅博, 原田 武志, 谷本 幸多朗, Mohannad Ashter, 田中 栄二, 安倍 正博
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] TAK1阻害は腫瘍と微小環境との相互作用を遮断し腫瘍進展・骨破壊病変形成を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平, 天真寛文, 日浅雅博, 安倍正博
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] Therapeutic impact of TAK1 inhibition on myeloma tumor progression and bone destruction (2018)
  • 著者名/発表者名: Jumpei Teramachi, Hirofumi Tenshin, Masahiro Hiasa, Asuka Oda, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Itsuro Endo, Akihito Yamamoto, Tatsuji Haneji, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe
  • 学会等名: 8th International Workshop on Advances in the Molecular Pharmacology and Therapeutics of Bone and other Musculoskeletal Diseases and Cancer and Bone Society 2018 Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Disruption of a progressive vicious cycle between myeloma tumor growth and bone destruction by TAK1 inhibition (2018)
  • 著者名/発表者名: Jumpei Teramachi, Hirofumi Tenshin, Masahiro Hiasa, Asuka Oda, Ariunzaya Bat-Erdene, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Itsuro Endo, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe
  • 学会等名: American Society for Bone and Mineral Research 2018 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] TAK1阻害は骨髄腫細胞と骨髄相互作用を抑制し、腫瘍進展と骨病変形成を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平, 天真寛文, 日浅雅博, 遠藤逸朗, 松本俊夫, 安倍正博
  • 学会等名: 第36回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] Mechanisms of TAK1 over-activation in myeloma cells and TAK1-mediated myeloma growth and bone destruction (2018)
  • 著者名/発表者名: Jumpei Teramachi, Hirofumi Tenshin, Masahiro Hiasa, Asuka Oda, Ariunzaya Bat-Erdene, Takeshi Harada, Masami Iwasa, Shiro Fujii, Kimiko Sogabe, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Masahiro Oura, Kumiko Kagawa, Itsuro Endo, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 骨髄腫特異的抗腫瘍活性と骨再生をもたらす新規分子標的薬の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺町順平, 天真寛文, 日浅雅博, 遠藤逸朗, 松本俊夫, 安倍正博
  • 学会等名: 2018 先端医学交流セミナー
  • 招待講演
• [産業財産権] PIM2阻害剤 (2021)
  • 発明者名: 徳島大学
  • 権利者名: 徳島大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-014411
  • 出願年月日: 2021
• [産業財産権] 新規イノン化合物及びその用途 (2019)
  • 発明者名: 徳島大学
  • 権利者名: 徳島大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 取得年月日: 2019
  • 外国