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がん骨転移放射線療法の新たな抗腫瘍効果・副作用マーカーの探索

研究課題

研究課題/領域番号 17KK0181
研究種目

国際共同研究加速基金(国際共同研究強化)

配分区分基金
研究分野 放射線科学
研究機関弘前大学

研究代表者

門前 暁  弘前大学, 保健学研究科, 准教授 (20514136)

研究期間 (年度) 2018 – 2023
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
15,470千円 (直接経費: 11,900千円、間接経費: 3,570千円)
キーワードメタボローム / 放射線内用療法 / 癌骨転移 / 塩化ラジウム / 有害事象 / がん骨転移 / マイクロRNA / トランスクリプトーム / アルファ線 / 骨髄微小環境 / 放射線療法 / 去勢抵抗性前立腺癌 / 骨髄細胞 / 骨芽細胞 / トランスクリプトーム解析 / 代謝産物 / 核酸 / 骨代謝 / 骨芽細胞分化マーカー / 質量分析 / 前立腺癌 / 乳癌 / 骨髄抑制 / バイオマーカー
研究成果の概要

去勢抵抗性前立腺癌由来骨転移は、その細胞が骨微小環境に巧みに潜り込み恒常性を獲得しQOLの低下を誘発する。近年アルファ放出核を用いた放射線内用療法が広く施行されるようになった。その効果には個人差があるが、その詳細は多くの議論がある。本課題では、当該治療患者の血清を用いて、効果・副作用を予測するバイオマーカーを探索した。 血清代謝物は、個人差を持ちながら時系列で変動し、中でもリン脂質であるPCファミリ及びSphingoファミリにおいて、初回投与後からの時間経過とともに、有害事象が強くみられる群は血中濃度が低下した。以上の結果は、当該治療中の副作用マーカーとしての可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

前立腺癌が世界で増加傾向にあり、それに伴い骨転移患者も増加している。治療方法は世界各地域で差があるものの、概ね骨代謝をコントロールする化学療法が施行される他、放射線内用療法が分子標的療法の選択肢としてある。しかしながら、その効果には個人差がある。本課題の成果は、放射線内用療法を推奨できる患者を選択する技術を提供するもので、この方法が応用できるならば、患者への治療選択の提供の最適化が可能となり、治療効果はもちろんの事、医療コスト削減、治療による有害事象リスクを低減することが可能となる。

報告書

(7件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 2018 実施状況報告書
  • 研究成果

    (58件)

すべて 2024 2023 2022 2020 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 2件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (39件) (うち国際学会 8件) 備考 (4件) 産業財産権 (1件) 学会・シンポジウム開催 (1件)

  • [国際共同研究] ストックホルム大学(スウェーデン)2018

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [雑誌論文] 電離放射線による細胞への影響評価-CELET course 2023欧州研修会報告‐2024

    • 著者名/発表者名
      山本 慶輔, 千葉 満, 門前 暁
    • 雑誌名

      保健科学研究

      巻: 14 ページ: 65-71

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] がん骨転移を治療するためのバイオマーカーを利用した新たな放射線療法2024

    • 著者名/発表者名
      門前 暁, 多田羅 洋太, 小原 秀樹, 青木昌彦, Wojcik Andrzej, 真里谷 靖
    • 雑誌名

      Precision Medicine

      巻: 7 ページ: 62-65

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Proteomics and secreted lipidomics of mouse-derived bone marrow cells exposed to a lethal level of ionizing radiation2023

    • 著者名/発表者名
      Tatara Yota、Monzen Satoru
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 8802-8802

    • DOI

      10.1038/s41598-023-35924-9

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] HER2-positive breast cancer that resists therapeutic drugs and ionizing radiation releases sphingomyelin-based molecules to circulating blood serum.2020

    • 著者名/発表者名
      Monzen S, Tatara Y, Mariya Y, Chiba M, Wojcik A, Lundholm L
    • 雑誌名

      Mol Clin Oncol.

      巻: 13(6) 号: 6 ページ: 70-70

    • DOI

      10.3892/mco.2020.2140

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Changes in miRNA expressions in the injured small intestine of mice following high-dose radiation exposure.2020

    • 著者名/発表者名
      Chiba M, Uehara H, Niiyama I, Kuwata H, Monzen S.
    • 雑誌名

      Mol Med Rep.

      巻: 21 ページ: 2452-2458

    • DOI

      10.3892/mmr.2020.11054

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] α線内用療法薬である塩化ラジウムの利用紹介と治療効果から見える課題2020

    • 著者名/発表者名
      門前 暁, 真里谷 靖, 多田羅 洋太, Lovisa Lundholm, Andrzej Wojcik
    • 雑誌名

      Isotope News

      巻: 768 ページ: 84-85

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 15.放射線被ばく有害事象に対するバイオマーカの探索研究2019

    • 著者名/発表者名
      Monzen S, Ueno T, Chiba M, Mariya Y
    • 雑誌名

      日本放射線技術学会雑誌

      巻: 75 号: 5 ページ: 480-485

    • DOI

      10.6009/jjrt.2019_JSRT_75.5.480

    • NAID

      130007651371

    • ISSN
      0369-4305, 1881-4883
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 放射性ヨードカプセル内用患者の治療病室における空間線量分布の経時的変化2019

    • 著者名/発表者名
      門前 暁, 真里谷 靖
    • 雑誌名

      Isotope News

      巻: 762 ページ: 82-83

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Malondialdehyde: a urinary toxic biomarker for unexpected exposure to high-dose ionizing radiation2019

    • 著者名/発表者名
      Monzen S, Chiba M, Mariya Y
    • 雑誌名

      Rinsho Byori

      巻: 67(3) ページ: 212-215

    • NAID

      40021862154

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 緊急時放射線被ばく線量推定のための尿中バイオマーカー8-Hydroxy-2’-Deoxyguanosineの検討2018

    • 著者名/発表者名
      Monzen S, Terada K, Morino Y, Chiba M
    • 雑誌名

      サイトメトリーリサーチ

      巻: 28 号: 1 ページ: 41-45

    • DOI

      10.18947/cytometryresearch.28.1_41

    • NAID

      130007378932

    • ISSN
      0916-6920, 2424-0664
    • 年月日
      2018-05-25
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 生物学的評価による放射線治療線量の最適化のための基礎的検討2018

    • 著者名/発表者名
      Ueno T, Monzen S, Chiba M, Hosokawa Y
    • 雑誌名

      サイトメトリーリサーチ

      巻: 28 号: 1 ページ: 7-11

    • DOI

      10.18947/cytometryresearch.28.1_7

    • NAID

      130007378939

    • ISSN
      0916-6920, 2424-0664
    • 年月日
      2018-05-25
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] がん放射線療法における線量最適化のためのバイオマーカ探索2018

    • 著者名/発表者名
      Ueno T, Monzen S, Chiba M, Morino Y, Hosokawa Y
    • 雑誌名

      日本放射線技術学会雑誌

      巻: 74 号: 5 ページ: 459-464

    • DOI

      10.6009/jjrt.2018_JSRT_74.5.459

    • NAID

      130006742922

    • ISSN
      0369-4305, 1881-4883
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 大腸がん細胞株HCT-116にて発見された放射線損傷特異マイクロRNA遺伝子発現の特徴2023

    • 著者名/発表者名
      佐藤 亮介, 門前 暁, 上野 達也, 千葉 満, 真里谷 靖, Wojcik Andrzej
    • 学会等名
      日本放射線技術学会第79回総会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 前立腺がん骨転移巣の微小環境下で産生されるホスファチジルコリンと細胞特異性2023

    • 著者名/発表者名
      山中 天聖, 門前 暁, 菊池 愛, 檜山 純太, 杉山 彦斗, 多田羅 洋太, 真里谷 靖
    • 学会等名
      日本放射線技術学会第79回総会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] The predictive biomarker of radio-therapeutic effect for bone metastasis from Castration-resistant prostate cancer2023

    • 著者名/発表者名
      Megumi Kikuchi, Satoru Monzen, Hikoto Sugiyama, Takamasa Yamanaka, Mitsuru Chiba, Andrzej Wojcik, Yasushi Mariya
    • 学会等名
      17th International Congress for Radiation Research
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Changes in blood counts and serum microRNAs in mice exposed to radiation in childhood and adulthood2023

    • 著者名/発表者名
      Mitsuru Chiba, Satoru Monzen, Yasushi Mariya
    • 学会等名
      17th International Congress for Radiation Research
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Therapy outcome and radiation-induced liver damage in hepatocellular carcinoma patients treated with stereotactic body radiotherapy2023

    • 著者名/発表者名
      Yasushi Mariya, Isao Ikami, Satoru Monzen, Andrzej Wojcik
    • 学会等名
      17th International Congress for Radiation Research
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 筋一層般浸口潤演性膀胱癌に対する膀胱温存集学的治療の成績2023

    • 著者名/発表者名
      真里谷 靖,伊神 勲,大高 雅文,門前 暁,Andrzej Wojcik
    • 学会等名
      日本放射線腫瘍学会第36 回学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] メタストロン内用療法における有害事象をモニタする血清バイオマーカーの探索2023

    • 著者名/発表者名
      福士 舞,菊池 愛,真里谷 靖,門前 暁
    • 学会等名
      日本放射線腫瘍学会第36 回学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] The predictive biomarker of therapeutic effect, Phospholipids, for bone metastasis from Castration-resistant prostate cancer2023

    • 著者名/発表者名
      Megumi KIKUCHI, Satoru MONZEN, Mitsuru CHIBA, Wojcik ANDRZEJ, Yasushi MARIYA
    • 学会等名
      The 66th Annual Meeting of the Japanese Radiation Research Society
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 放射線治療への抵抗性を示すHER2陽性乳癌における脂質代謝Sphingomyelinの特徴2023

    • 著者名/発表者名
      門前 暁, 菊池 愛, 杉山 彦斗, 多田羅 洋太, 山中 天聖, 千葉 満, 真里谷 靖
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 癌骨転移下におけるアルファ線照射が骨髄抑制を誘導する機序の解明2023

    • 著者名/発表者名
      山中 天聖, 杉山 彦斗, 菊池 愛, 小谷 章仁, 門前 暁
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 放射線抵抗性肺癌細胞株の樹立と遺伝子発現変化2023

    • 著者名/発表者名
      千葉 満, 門前 暁
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 放射線抵抗性を獲得した白血病細胞HL60のSOD活性とその遺伝子発現の関連性2023

    • 著者名/発表者名
      杉山 彦斗, 本田 一真, 菊池 愛, 千葉 満, 門前 暁
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Exploring predictors of adverse events Using Urinary Metabolites in volumetric-modulated arc therapy for prostate cancer2022

    • 著者名/発表者名
      小原秀樹、門前暁、多田羅洋太 他.
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Metabolomics using urine samples in volumetric modulated arc therapy for prostate cancer2022

    • 著者名/発表者名
      小原秀樹、門前暁、多田羅洋太 他.
    • 学会等名
      日本放射線腫瘍学会第35回学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] The predictive biomarker of therapeutic effect for bone metastasis from Castration-resistant prostate cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Satoru Monzen, Megumi Kikuchi, Mitsuru Chiba, Yasushi Mariya
    • 学会等名
      The 17th Congress of Asian Society for Clinical Pathology and Laboratory Medicine
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Phosphatidylcholine, a predictive biomarker of therapeutic effect for bone metastasis from CRPC2022

    • 著者名/発表者名
      Megumi Kikuchi, Karin Oniwa, Junta Hiyama, Hikoto Sugiyama, Yota Tatara, Yasushi Mariya, Satoru Monzen
    • 学会等名
      第78回日本放射線技術学会総会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] The Outcomes of Patients with Cancer Bone Metastasis Treated with Radium-223 Dichloride.2020

    • 著者名/発表者名
      Monzen S, Lundholm L, Wojcik A, Mariya Y.
    • 学会等名
      The 76th Annual Meeting of the Japanese Society of Radiological Technology (JRC2020)
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Bone Marrow Tissue Responses to High Dose Rate Alpha-particle Exposure.2020

    • 著者名/発表者名
      Morino Y, Monzen S, Lundholm L, Wojcik A.
    • 学会等名
      The 76th Annual Meeting of the Japanese Society of Radiological Technology (JRC2020)
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 肝のみに寡転移を有する再発がんに対するlocal consolidative radiotherapy.2020

    • 著者名/発表者名
      真里谷靖, 伊神 勲, 松倉 弘明, 山田 恭吾, 門前 暁, Andrzej Wojcik, Lovisa Lundholm.
    • 学会等名
      日本放射線腫瘍学会第33回学術大会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Dose dependent expression of extracellular miRNAs in colorectal cancer cell exposed to radiation.2020

    • 著者名/発表者名
      Monzen S, Ueno T, Mariya Y, Wojcik A, Lundholm L.
    • 学会等名
      日本放射線腫瘍学会第33回学術大会.
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 大腸がんの放射線治療時における照射線量制御バイオマーカーの探索.2020

    • 著者名/発表者名
      門前 暁, 真里谷 靖, 千葉 満.
    • 学会等名
      第67回日本臨床検査医学会学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 肝細胞癌体幹部定位放射線療法におけるradiation-induced liver disease.2020

    • 著者名/発表者名
      真里谷 靖, 門前 暁, 千葉 満
    • 学会等名
      第67回日本臨床検査医学会学術集会.
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] 放射線被ばくした子ども期と大人期のマウスにおける血算成分と血清中microRNAの変化.2020

    • 著者名/発表者名
      千葉 満, 松本佳奈, 門前 暁, 真里谷 靖.
    • 学会等名
      第67回日本臨床検査医学会学術集会.
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Role of multi-potent progenitor cells in bone marrow damage induced by high dose rate of ionizing radiation.2019

    • 著者名/発表者名
      Monzen S, Morino Y, Wojcik A, Lundholm L, Chiba M, Mariya Y.
    • 学会等名
      European Radiation Protection Week 2019 (Stockholm, Sweden)
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Serum miR-375-3P increase in mice exposed to a high dose of ionizing radiation.2019

    • 著者名/発表者名
      Chiba M, Monzen S, Hosokawa Y, Mariya Y, Nakamura T, Wojcik A.
    • 学会等名
      European Radiation Protection Week 2019 (Stockholm, Sweden)
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Role of multi-potent progenitor cells in bone marrow damage induced by ionising radiation.2019

    • 著者名/発表者名
      Monzen S, Morino Y, Wojcik A, Mariya Y, Chiba M, Nakamura T.
    • 学会等名
      International Congress of Radiation Research 2019 (Manchester, UK).
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Serum miR-375-3p increase in mice exposed to a high dose of ionizing radiation.2019

    • 著者名/発表者名
      Chiba M, Monzen S, Hosokawa Y, Mariya Y, Nakamura T, Wojcik A.
    • 学会等名
      International Congress of Radiation Research 2019 (Manchester, UK).
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] HER-2 positive breast cancer that resists therapeutic drug and ionizing radiation releases sphingomyelin families to circulating blood serum2019

    • 著者名/発表者名
      門前 暁, 多田羅 洋太, 真里谷 靖.
    • 学会等名
      日本放射線腫瘍学会第32回学術大会(愛知県名古屋市)
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 去勢抵抗性前立腺癌多発性骨転移に対する外照射併用Ra-223内用療法の治療成績.2019

    • 著者名/発表者名
      真里谷 靖, 吉川 和暁, 門前 暁, 千葉 満.
    • 学会等名
      日本放射線腫瘍学会第32回学術大会(愛知県名古屋市).
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Extracellular miRNAs in serum and feces of mice exposed to high-dose radiation.2019

    • 著者名/発表者名
      Chiba M, Monzen S, Mariya Y.
    • 学会等名
      第66回日本臨床検査医学会学術集会(岡山県岡山市)
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 小数個転移性肝腫瘍に対する体幹部定位放射線療法に伴うradiation-induced liver diseaseの検討.2019

    • 著者名/発表者名
      真里谷 靖, 山田 恭吾, 門前 暁, 千葉 満.
    • 学会等名
      第66回日本臨床検査医学会学術集会(岡山県岡山市)
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 放射線抵抗性を示すHER2陽性乳癌患者の血清中Sphingomyelin関連代謝物の濃度変化の特徴.2019

    • 著者名/発表者名
      門前 暁, 多田羅 洋太, 千葉 満, 真里谷 靖.
    • 学会等名
      第66回日本臨床検査医学会学術集会(岡山県岡山市)
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] アルファ線内用療法薬である塩化ラジウムの利用紹介と治療効果からみえる課題.2019

    • 著者名/発表者名
      門前 暁, 真里谷 靖, Lovisa Lundholm, Andrzej Wojcik.
    • 学会等名
      令和元年度放射線安全取扱部会年次大会(岡山県倉敷市)
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Sr-89内用療法反復による骨転移抗腫瘍効果を利用した術後再発乳がんの1治療例.2019

    • 著者名/発表者名
      真里谷 靖、門前 暁、Lovisa Lundholm, Andrzej Wojcik.
    • 学会等名
      第141回日本医学放射線学会 北日本地方会/第86回日本核医学会 北日本地方会(宮城県仙台市)
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 定量的プロテオミクス解析による急性期放射線骨髄障害の重症化リスク因子の探索.2019

    • 著者名/発表者名
      多田羅 洋太, 門前 暁, 伊東健.
    • 学会等名
      第92回日本生化学会大会(神奈川県横浜市).
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 去勢抵抗性前立腺癌骨転移患者に対するRa-223内照射の初期治療経験と予後不良例の存在2018

    • 著者名/発表者名
      真里谷 靖, 吉川 和暁, 門前 暁, 千葉 満
    • 学会等名
      日本放射線腫瘍学会第31回学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] 尿中代謝産物を利用したバイオドシメトリ―の検討2018

    • 著者名/発表者名
      門前暁, 寺田賢司, 森野友貴, 佐藤孝徳, 千葉満
    • 学会等名
      日本放射線影響学会第61回大会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] 骨転移治療製剤223-Ra による有害事象を予測する バイオマーカーの探索2018

    • 著者名/発表者名
      葛西慶彦, 門前暁, 真里谷靖
    • 学会等名
      The 74th Annual Meeting of the Japanese Society of Radiological Technology (JRC2018)
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Predictive Biomarker for the Detection of Ionizing Radiation Toxicity2018

    • 著者名/発表者名
      Monzen S
    • 学会等名
      The 74th Annual Meeting of the Japanese Society of Radiological Technology (JRC2018)
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [備考] 弘前大学研究者総覧

    • URL

      https://hue2.jm.hirosaki-u.ac.jp/view?l=ja&u=100000121&i=j34&sm=name&sl=ja&sp=2

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2020 実施状況報告書
  • [備考] 弘前大学 研究者総覧

    • URL

      https://hue2.jm.hirosaki-u.ac.jp/html/100000121_en.html

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書 2021 実施状況報告書
  • [備考] 弘前大学 研究者総覧

    • URL

      http://hue2.jm.hirosaki-u.ac.jp/html/100000121_ja.html

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [備考] 弘前大学研究者総覧

    • URL

      http://hue2.jm.hirosaki-u.ac.jp/html/100000121_ja.html

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [産業財産権] 有害事象の発生又は有害事象の重症度を予測する方法2023

    • 発明者名
      門前暁, 小原秀樹, 多田羅洋太
    • 権利者名
      国立大学法人弘前大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2023-172912
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会・シンポジウム開催] Stockhol Univ. - Hirosaki Univ. collaboration seminar on Radiation Biology 2019 (Basic and Clinical study)2019

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

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公開日: 2018-01-25   更新日: 2025-01-30  

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