次世代ゲノム編集技術を用いた抗原特異的免疫細胞療法の確立

• 研究課題/領域番号: 17KK0189
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 大内 靖夫 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (70553858)
• 研究期間 (年度): 2018 – 2021
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 15,600千円 (直接経費: 12,000千円、間接経費: 3,600千円)
• キーワード: ゲノム編集技術 / 脂質ナノ粒子 / T細胞 / 免疫細胞療法 / COVID-19 / ゲノム編集 / がん免疫療法 / 免疫学 / バイオテクノロジー

研究成果の概要

本研究ではがん免疫細胞療法におけるT細胞の遺伝子改変技術において有用となる社会実装可能な非ウイルス性ゲノム編集ツールの開発を行った。その結果、T細胞に対して高効率で遺伝子導入ができるmRNA脂質ナノ粒子の開発に成功し、PD-1, TCR遺伝子に対するCRISPR/Cas9ゲノム編集ツールを封入することでヒトT細胞対して簡便にゲノム編集ができるゲノム編集脂質ナノ粒子を開発した。またSARS-CoV-2に対するRNA編集ツールを搭載した脂質ナノ粒子を開発し、ヒト肺オルガノイドCOVID-19モデルで高い抗ウイルス効果を示すことを確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、がん免疫細胞療法などを中心にゲノム編集技術の臨床応用が進められている。しかし、多くの問題を有しており、社会実装が困難な状況である。本研究ではT細胞を標的としたmRNA 脂質ナノ粒子を開発し、ゲノム編集技術を搭載することで簡便かつ迅速にゲノム編集T細胞を得る技術を開発した。また本技術を新型コロナウイルス感染症にも応用することで、高効率でSARS-CoV-2ウイルスを肺上皮細胞から除去できるRNA編集搭載脂質ナノ粒子を開発した。これらの研究成果は今後ゲノム編集技術を用いた治療法の社会実装を進めるうえで重要な基盤技術となると期待している。

研究成果

• [国際共同研究] Salk institute for biological studies(米国) (2018)
• [雑誌論文] FoxM1 delays senescence and extends lifespan (2022)
  • 著者名/発表者名: Ouchi Y, Sahu S, Belmonte JCI
  • 雑誌名: Nature Aging 巻: -
  • 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of Tgfβ signal in activated microglia prolongs hypoxia-induced retinal neovascularization enhancing Igf1 expression and retinal leukostasis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Usui-Ouchi A, Eade K, Giles S, Ideguchi Y, Ouchi Y, Aguilar E, Guoqin W, Marra K, Berlow R, Friedlander M
  • 雑誌名: GLIA 巻: -
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Fibroblasts from different body parts exhibit distinct phenotypes in adult progeria Werner syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Maezawa Y, Takayama N, Ouchi Y, Kaneko H, Kinoshita D, Takada-Watanabe A, Oshima M, Koshizaka M, Ogata H, Kubota Y, Mitsukawa N, Eto K, Iwama A, Yokote K.
  • 雑誌名: Aging (Albany NY) 巻: 13 号: 4 ページ: 4946-4961
  • DOI: 10.18632/aging.202696
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of disease-specific and CRISPR/Cas9-mediated gene-corrected iPS cells from a patient with adult progeria Werner syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato Hisaya、Maezawa Yoshiro、Ouchi Yasuo、Takayama Naoya、Sone Masamitsu、Sone Kanako、Takada-Watanabe Aki、Tsujimura Kyoko、Koshizaka Masaya、Nagasawa Sayaka、Saitoh Hisako、Ohtaka Manami、Nakanishi Mahito、Tahara Hidetoshi、Shimamoto Akira、Iwama Atsushi、Eto Koji、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Stem Cell Research 巻: 53 ページ: 102360-102360
  • DOI: 10.1016/j.scr.2021.102360
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SCD2-mediated monounsaturated fatty acid metabolism regulates cGAS-STING-dependent type I IFN responses in CD4+ T cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanno Toshio、Nakajima Takahiro、Yokoyama Satoru、Asou Hikari K.、Sasamoto Shigemi、Kamii Yasuhiro、Hayashizaki Koji、Ouchi Yasuo、Onodera Taishi、Takahashi Yoshimasa、Ikeda Kazutaka、Hasegawa Yoshinori、Kinjo Yuki、Ohara Osamu、Nakayama Toshinori、Endo Yusuke
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4(1) 号: 1 ページ: 820-820
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02310-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of mouse model of TGFBI-R124C corneal dystrophy using CRISPR/Cas9-mediated homology-directed repair (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitamoto Kohdai、Taketani Yukako、Fujii Wataru、Inamochi Aya、Toyono Tetsuya、Miyai Takashi、Yamagami Satoru、Kuroda Masahiko、Usui Tomohiko、Ouchi Yasuo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 2000-2000
  • DOI: 10.1038/s41598-020-58876-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DUSP10 constrains innate IL-33-mediated cytokine production in ST2hi memory-type pathogenic Th2 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, T., Endo, Y., Onodera, A., Hirahara, K., Asou, H., Nakajima, T., Kanno, T., Ouchi, Y., Uematsu, S., Nishimasu, H., Nureki, O., Tumes, D. J., Shimojo, N., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 4231-4231
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06468-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of long-term intake of a yogurt fermented with Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus 2038 and Streptococcus thermophilus 1131 on mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Usui Yuki、Kimura Yasumasa、Satoh Takeshi、Takemura Naoki、Ouchi Yasuo、Ohmiya Hiroko、Kobayashi Kyosuke、Suzuki Hiromi、Koyama Satomi、Hagiwara Satoko、Tanaka Hirotoshi、Imoto Seiya、Eberl G?rard、Asami Yukio、Fujimoto Kosuke、Uematsu Satoshi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 30 号: 7 ページ: 319-331
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy035
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [産業財産権] 老化の評価方法 (2021)
  • 発明者名: 大内靖夫、加藤尚也、横手幸太郎、江藤浩之、金子ひより、前澤善朗
  • 権利者名: 大内靖夫、加藤尚也、横手幸太郎、江藤浩之、金子ひより、前澤善朗
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-097552
  • 出願年月日: 2021
• [産業財産権] アンチセンスオリゴマー (2021)
  • 発明者名: 大内靖夫、加藤尚也、横手幸太郎、江藤浩之
  • 権利者名: 大内靖夫、加藤尚也、横手幸太郎、江藤浩之
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-081389
  • 出願年月日: 2021