上皮間葉転換におけるGTP代謝シグナルの解明と新たながん治療戦略

• 研究課題/領域番号: 17KK0199
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 大阪大学 (2020-2022); 慶應義塾大学 (2017-2019)
• 研究代表者: 田畑 祥 大阪大学, 蛋白質研究所, 特任講師(常勤) (30708342)
• 研究期間 (年度): 2018 – 2022
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 15,600千円 (直接経費: 12,000千円、間接経費: 3,600千円)
• キーワード: 上皮間葉転換 / 代謝 / メタボローム解析 / 核酸代謝 / メタボローム / GTP

研究成果の概要

上皮間葉転換（EMT）は、がんの遠隔転移や薬剤耐性に関与する。近年、TGF-β依存的なEMTのシグナル伝達や転写因子が明らかにされているが、細胞内代謝がEMTにどのように関与しているかは、十分に理解されていない。本研究では、トランスクリプトームとメタボロームを組み合わせた解析によって、特異的なアミノ酸および核酸代謝がEMTの促進に寄与すること見出した。また、アミノ酸代謝酵素・P4HA3および、ピリミジン核酸代謝酵素・CPTSの発現上昇がEMTの誘導に重要なことがわかった。これらの結果から、両酵素の阻害剤は、がんEMTの有望な治療薬になる可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんにおけるEMT は10 年以上前から精力的に研究されており、EMTに関連する遺伝子の転写因子制御、翻訳機構、非コードRNAの制御、選択的スプライシングやタンパク質安定性など、様々な分子機構が明らかになっている。しかしながら、EMT特異的な代謝変化およびその機構については不明な点が多い。本研究で、EMTにおける特異的なアミノ酸および核酸の代謝変化が示され、EMTの新しい分子基盤が明らかになった。また、がんEMTおいてアミノ酸代謝酵素のP4HA3および、ピリミジン代謝酵素のCTPSの発現上昇が、重要であることが判明し、その両酵素の阻害剤は新規がん治療薬になる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] シンシナティ大学(米国) (2018)
  • 年月日: 2018-10-01
• [雑誌論文] L-2hydroxyglutaric acid rewires amino acid metabolism in colorectal cancer via the mTOR-ATF4 axis (2023)
  • 著者名/発表者名: Tabata Sho、Kojima Yasushi、Sakamoto Takeharu、Igarashi Kaori、Umetsu Ko、Ishikawa Takamasa、Hirayama Akiyoshi、Kajino-Sakamoto Rie、Sakamoto Naoya、Yasumoto Ken-ichi、Okano Keiichi、Suzuki Yasuyuki、Yachida Shinichi、Aoki Masahiro、Soga Tomoyoshi
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 42 号: 16 ページ: 1294-1307
  • DOI: 10.1038/s41388-023-02632-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolomics of small extracellular vesicles derived from isocitrate dehydrogenase 1-mutant HCT116 cells collected by semi-automated size exclusion chromatography (2023)
  • 著者名/発表者名: Hayasaka Ryosuke、Tabata Sho、Hasebe Masako、Ikeda Satsuki、Hikita Tomoya、Oneyama Chitose、Yoshitake Jun、Onoshima Daisuke、Takahashi Kumiko、Shibata Takahiro、Uchida Koji、Baba Yoshinobu、Soga Tomoyoshi、Tomita Masaru、Hirayama Akiyoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Biosciences 巻: 9 ページ: 1049402-1049402
  • DOI: 10.3389/fmolb.2022.1049402
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic reprograming of cancer as a therapeutic target. (2022)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Tabata S, Minami K, Yamamoto M, Kawahara K, Tanimoto A
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Gen Subj 巻: 1867 号: 3 ページ: 130301-130301
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2022.130301
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reprogramming of glutamine metabolism via glutamine synthetase silencing induces cisplatin resistance in A2780 ovarian cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Guo Jing、Satoh Kiyotoshi、Tabata Sho、Mori Masaru、Tomita Masaru、Soga Tomoyoshi
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 21 号: 1 ページ: 174-174
  • DOI: 10.1186/s12885-021-07879-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cell Shape‐Based Chemical Screening Reveals an Epigenetic Network Mediated by Focal Adhesions (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa Tomomi、Michida Hiroki、Uchino Yuki、Ishihara Akari、Zhang Suxiang、Tabata Sho、Suzuki Yutaka、Imamoto Akira、Okada Mariko
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: - 号: 19 ページ: 5613-5628
  • DOI: 10.1111/febs.15840
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Methionine restriction breaks obligatory coupling of cell proliferation and death by an oncogene Src in Drosophila (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishida Hiroshi、Okada Morihiro、Yang Lynna、Takano Tomomi、Tabata Sho、Soga Tomoyoshi、Ho Diana M、Chung Jongkyeong、Minami Yasuhiro、Yoo Sa Kan
  • 雑誌名: eLife 巻: 10
  • DOI: 10.7554/elife.59809
  • NAID: 120007033553
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolomic Analysis of Small Extracellular Vesicles Derived from Pancreatic Cancer Cells Cultured under Normoxia and Hypoxia (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayasaka Ryosuke、Tabata Sho、Hasebe Masako、Ikeda Satsuki、Ohnuma Sumiko、Mori Masaru、Soga Tomoyoshi、Tomita Masaru、Hirayama Akiyoshi
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 11 号: 4 ページ: 215-215
  • DOI: 10.3390/metabo11040215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TGF-β-dependent reprogramming of amino acid metabolism induces epithelial?mesenchymal transition in non-small cell lung cancers (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakasuka Fumie, Tabata Sho, Sakamoto Takeharu, Hirayama Akiyoshi, Ebi Hiromichi, Yamada Tadaaki, Umetsu Ko, Ohishi Maki, Ueno Ayano, Goto Hisatsugu, Sugimoto Masahiro, Nishioka Yasuhiko, Yamada Yasuhiro, Tomita Masaru, Sasaki Atsuo T, Yano Seiji, Soga Tomoyoshi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02323-7
  • NAID: 120007178465
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The use of a double coaxial electrospray ionization sprayer improves the peak resolutions of anionic metabolites in capillary ion chromatography-mass spectrometry. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirayama A, Tabata S, Kudo R, Hasebe M, Suzuki K, Tomita M, Soga T.
  • 雑誌名: J Chromatogr A 巻: - ページ: 460914-460914
  • DOI: 10.1016/j.chroma.2020.460914
  • 査読あり