| 研究課題/領域番号 |
18012036
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| 研究種目 |
特定領域研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
續 輝久 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (40155429)
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| 研究分担者 |
中津 可道 九州大学, 大学院・医学研究院, 准教授 (00207820)
日高 真純 九州大学, 大学院・医学研究院, 学術研究員/准教授 (80238310)
八尾 隆史 九州大学, 大学院・医学研究院, 准教授/教授 (20243933)
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| 研究期間 (年度) |
2006 – 2007
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| 研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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| 配分額 *注記 |
11,400千円 (直接経費: 11,400千円)
2007年度: 5,800千円 (直接経費: 5,800千円)
2006年度: 5,600千円 (直接経費: 5,600千円)
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| キーワード | 遺伝子 / 核酸 / 癌 / ゲノム / 動物 / 活性酸素 / 突然変異 / 消化管 |
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| 研究概要 |
1. Mutyh遺伝子欠損マウスの自然発生腫瘍の解析では、小腸・大腸における腺腫・腺癌の発生頻度が野生型マウスに比べて有意に上昇していた。生後4週齢のマウスにKBrO_3を16週間連続飲水投与して酸化ストレスを与えた条件下での腫瘍発生について調べた結果、Mutyh遺伝子欠損マウスの十二指腸・空腸で多数の上皮性腫瘍の発生を認めた。
2. Mutyh遺伝子欠損マウスでの消化管における酸化ストレス誘発腫瘍の分子病態を解析するため、小腸に発生した腫瘍からDNAを抽出し、Apc遺伝子の散発性大腸がんで突然変異が集中して認められている領域を含むエクソン15の前半分部分をPCRで増幅して変異解析を行ったところ、29%の検体で突然変異が検出され、それらは全てG:C→T:Aトランスバージョン変異であった。
3.Apcと同様にWntシグナル伝達経路で重要な働きをしているβ-カテニンをコードするCtnnb1遺伝子について変異解析を行ったところ、58%の腫瘍において、GSK3βによるリン酸化部位と考えられている33番目のセリンおよびその両隣、並びに37番目のセリンをコードしている部位に突然変異が検出され、これらの変異は1例を除き全てG:C→T:Aトランスバージョン変異であった。
4.ヒト大腸腺腫・腺癌に高頻度で検出されるKrasおよびTrp53遺伝子には変異が検出されないことから、MUTYH-associated polyposisは通常と異なる分子機序で発生・発達することが示唆された。
5.Msh2遺伝子欠損マウスを用いてKBrO_3誘発発がん実験を行った結果、投与群Msh2遺伝子欠損マウスの小腸における腫瘍形成頻度は、非投与群Msh2遺伝子欠損マウス、あるいは投与群野生型マウスに比べて劇的に高くなっていたことから、ミスマッチ修復系が酸化ストレスによる消化管発がんの抑制に重要な働きをしていることが明らかになった。
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