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C型肝炎ウイルスによる遺伝子変異蓄積及び細胞不死化機序の解析

研究課題

研究課題/領域番号 18012052
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関(財)東京都医学研究機構

研究代表者

小原 道法  財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 参事研究員 (10250218)

研究分担者 高野 貴士  東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (20462781)
塗谷 秀子  東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (80270685)
米川 博通  東京都臨床医学総合研究所, 参事研究員 (30142110)
小原 恭子  熊本大学, 医学薬学研究部, 特任教授 (20225478)
習田 昌裕  (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (10356256)
研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
11,400千円 (直接経費: 11,400千円)
2007年度: 5,800千円 (直接経費: 5,800千円)
2006年度: 5,600千円 (直接経費: 5,600千円)
キーワードC型肝炎ウイルス / 肝がん / 持続感染複製 / WRN蛋白質 / p53蛋白質
研究概要

C型肝炎ウイルス(HCV)は肝臓細胞に持続感染し,慢性肝炎,肝硬変を引き起こし,高頻度に肝細胞癌を発生させる。我々は,現在までに,全長HCV遺伝子を発現する細胞において活性酸素(ROS)の過剰産生力が認められ,その細胞ゲノム中に塩基損傷修復の中間体,AP部位の量が上昇する事を示し,HCVが引き起こすROSの過剰産生が積極的にDNAの障害に関わる事示唆している。更にHCVのMSIへの関与を解析する目的で,マイクロサテライトマーカー様配列(CA)の下流にハイグロマイシン耐性遺伝子をアウトフレームに連結したレポーター遺伝子を,レンチウイルス遺伝子導入系を用いて作成し,レポーター遺伝子を肝細胞株に導入後,同細胞にHCV各遺伝子を発現するレンチウイルスを感染させ,MSIアッセイを行った。その結果,HCV Core,NS4B,NS5A,NS5Bの発現に伴いハイグロマイシン耐性コロニーの形成能が上昇した。ゲノム中に挿入されたレポーター遺伝子の塩基配列を決定した結果,NS4B,NS5Aの発現細胞で,アウトフレームからインフレームへのCA長の変化を伴うCA配列の不安定性が認められた。一方,HCV Core,NS5Aに関してはCA長の変化なしに,ハイグロマイシンへの耐性を獲得していた事から,MSIとは別に転写後レベルで,ハイグロマイシン耐性遺伝子の発現を調節する可能性が考えられた。また,酸化ストレスがMSIに関与するとの報告がある事から,各HCV遺伝子発現細胞のROSレベルを酸化ストレスに対する蛍光基質,DCFHを用いたで定量したが,コロニー系性能との顕著な相関は認められなかった。以上から,HCVはNS4B,NS5B等の発現により,酸化ストレスの上昇とは異なるメカニズムによって,MSIを引き起こし,遺伝子不安定化に寄与する事が示唆された。現在,その機序を明らかにする目的で,MSIに関わるミスマッチ修復関連因子群の発現解析を進めている。

報告書

(2件)
  • 2007 実績報告書
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (36件)

すべて 2008 2007 2006 その他

すべて 雑誌論文 (23件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (8件) 図書 (4件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Comparative aspects on the role of polypyrimidine tract-binding protein in internal initiation of hepatitis C virus and picornavirus RNAs.2008

    • 著者名/発表者名
      Nishimura T
    • 雑誌名

      Compara.Immu.Microbio.Infect.Dises. (in press)

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [雑誌論文] SARS-CoV spike protein recombinant vaccinia virus efficiently inducesneutralizing antibodies in spite of pre-immunization with vaccinia virus.2007

    • 著者名/発表者名
      Kitabatake M
    • 雑誌名

      Vaccine 25

      ページ: 630-637

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of Hsp90 suppresses HCV replication in replicon cell lines and in chimeric mice with humanized liver.2007

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa S
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 353

      ページ: 882-888

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Evaluation of the cyclophilin inhibitor DEBIO-025 in hepatitis C virusinfected chimeric mice in vivo.2007

    • 著者名/発表者名
      Inoue K
    • 雑誌名

      Hepatology 45

      ページ: 921-928

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of CTL epitopes in hepatitis C virus by a genome-wide computational scanning and a rational design of peptide vaccine2007

    • 著者名/発表者名
      Mashiba T
    • 雑誌名

      Immunogenetics 59

      ページ: 197-209

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Survival of liver failure faigs by transplantation of reversibly immortalized human hepatocytes withTamoxifen-mediated self-recombination.2007

    • 著者名/発表者名
      Totsugawa T
    • 雑誌名

      J.Hepatology 47

      ページ: 74-82

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Liver target delivery of small interfering RNA to the HCV gene by Lactosylated cationic liposome.2007

    • 著者名/発表者名
      Watanabe T
    • 雑誌名

      J.Hepatology 47

      ページ: 744-750

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of CTL epitopes in hepatitis C virus by a genome-wide computational scanning and a rational design of peptide vaccine.2007

    • 著者名/発表者名
      Mashiba T.
    • 雑誌名

      Immunogenetics (In press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Evaluation of the cyclophilin inhibitor DEBIO-025 in hepatitis C virus-infected chimeric mice in vivo.2007

    • 著者名/発表者名
      Inoue K.
    • 雑誌名

      Hepatology (In press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Inhibition of Hsp90 suppresses HCV replication in replicon cell lines and in chimeric mice with humanized liver.2007

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa S
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 353

      ページ: 882-888

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Morphological identification of hepatitis C virus E1 and E2 envelope glycoproteins on the virion surface using immunogold electron microscopy.2006

    • 著者名/発表者名
      Kaito M.
    • 雑誌名

      International J. Mol. Med 18

      ページ: 673-678

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Immune complex of hepatitis C virus particles detected by immunogold electron microscopy.`2006

    • 著者名/発表者名
      Kaito M.
    • 雑誌名

      J. Gastroenterology 41

      ページ: 807-809

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] The ultrastructural morphology of native hepatitis B virus.2006

    • 著者名/発表者名
      Kaito M.
    • 雑誌名

      Med. Mol. Morphol. 39

      ページ: 136-145

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Maintenance of mouse, rat, and pig pancreatic islet functions by coculture with human islet-derived fibroblasts.2006

    • 著者名/発表者名
      Miki A.
    • 雑誌名

      Cell Transplant 15(4)

      ページ: 325-334

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Reverse genetics system for meales virus driven by vaccinia virus lister vaccine strain.2006

    • 著者名/発表者名
      Nakatsu Y.
    • 雑誌名

      J. Virological Methods 137

      ページ: 152-155

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Crucial role of the small GTPase ARF6 in hepatic cord formation during liver development.2006

    • 著者名/発表者名
      Suzuki T.
    • 雑誌名

      Mol. Cell. Biology 26(16)

      ページ: 6149-6156

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Production of infectious hepatitis C virus particles in three-dimensional cultures of the cell line carrying the genome-length dicistronic viral RNA of genotype 1b.2006

    • 著者名/発表者名
      Murakami K.
    • 雑誌名

      Virology 351

      ページ: 381-392

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Effective suppression of human immunodeficiency virus type 1 through combination of short- or long-hairpin RNAs targeting essential sequences for retroviral integration.2006

    • 著者名/発表者名
      Nishitsuji H.
    • 雑誌名

      J. Virology 80(15)

      ページ: 7658-7666

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Morphology of hepatitis C and hepatitis B virus particles as deterted by immunogold electron microscopy.2006

    • 著者名/発表者名
      Kaito M.
    • 雑誌名

      Med. Mol. Morphol. 39(29)

      ページ: 63-71

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Antiviral effects of glycosylation and glucose trimming inhibitors on human parainfluenza virus type 3.2006

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Y.
    • 雑誌名

      Antiviral Res. 72(1)

      ページ: 1-9

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Serine palmitoyltransferase inhibitor suppresses HCV replication in a mouse model.2006

    • 著者名/発表者名
      Umehara T.
    • 雑誌名

      Bioc. Bioph. Res. Commu. 346

      ページ: 67-73

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Targeting the Hepatitis C Virus genome with RNA interference using highly effective and non-toxic long double-stranded RNA.2006

    • 著者名/発表者名
      Watanabe T.
    • 雑誌名

      Gene Theraphy 13

      ページ: 883-892

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Spontaneous elimination of hepatitis C virus RNA in individuals with persistent infection in a hyperendemic area of Japan.2006

    • 著者名/発表者名
      Uto H.
    • 雑誌名

      Hepatology Research 34

      ページ: 28-34

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] 宿主因子を標的にしたC型肝炎ウイルス複製の制御2007

    • 著者名/発表者名
      小原 道法
    • 学会等名
      第21回臨床肝臓カンファレンス
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2007-06-30
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] スフィンゴ脂質とC型肝炎ウイルス複製2007

    • 著者名/発表者名
      小原 道法
    • 学会等名
      第49回日本脂質生化学会
    • 発表場所
      札幌
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Persistent infection of Hepatitis C Virus2007

    • 著者名/発表者名
      Kohara M
    • 学会等名
      第7回あわじしま感染症・免疫フォーラム
    • 発表場所
      兵庫
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Inter-genotype comparison of replicating and infecting abilities using partitioned-full genomic replicon system.2007

    • 著者名/発表者名
      Arai M
    • 学会等名
      14th International Symposium on Hepatitis CVirus&Related Viruses
    • 発表場所
      GLASGOW
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Hsp90 inhibitors suppress HCV replication in replicon cells and humanized-liver mice2007

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa S
    • 学会等名
      14th International Symposium on Hepatitis CVirus&Related Viruses
    • 発表場所
      GLASGOW
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] The cyclophllin inhibitor DERIO-025 shows anti-HCV effect in chimeric mouse with human hepatocytes2007

    • 著者名/発表者名
      Inoue K
    • 学会等名
      第66回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Immunization of SARS-CoV nucleocapsid protein is involved in an aggravation of pulmonary inflammatory response to subsequent SARS-CoV infection2007

    • 著者名/発表者名
      Yasui F
    • 学会等名
      第37回日本免疫学会
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Characterization of HCV Replication regulatory by DHCR242007

    • 著者名/発表者名
      Takano T
    • 学会等名
      第30回日本分子生物学会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [図書] スフィンゴ脂質生成とC型肝炎ウイルス増殖2007

    • 著者名/発表者名
      楳原 琢哉
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      BIOClinica
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [図書] Therapeutic application of RNA interference for hepatitis C virus2007

    • 著者名/発表者名
      Watanabe T.
    • 総ページ数
      14
    • 出版者
      Advanced Drug Delivery Reviews
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [図書] スフィンゴ脂質生成とC型肝炎ウイルス増殖2007

    • 著者名/発表者名
      楳原 琢哉
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      BIO Clinica
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [図書] Intracellular diced long-dsRNA has enhanced efficacy for silencing HCV RNA and overcome variation in viral genotype.2006

    • 著者名/発表者名
      Watanabe T.
    • 総ページ数
      13
    • 出版者
      RNAi Therapeutics, : Editors : Hiroshi Takaku and Naoki Yamamoto.
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.rinshoken.or.jp/

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

URL: 

公開日: 2006-04-01   更新日: 2018-03-28  

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