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ヒト血管内皮前駆細胞の可塑性に起因するがん微小環境の異常とその制御

研究課題

研究課題/領域番号 18013004
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関旭川医科大学

研究代表者

水上 裕輔  旭川医科大学, 医学部, 助教 (30400089)

研究分担者 前本 篤男  旭川医科大学, 医学部, 特任講師 (40400113)
佐藤 一也  旭川医科大学, 医学部, 講師 (50360988)
伊井 正明  理化学研究所, 先端医療センター・血管再生研究グループ, 研究員 (10442922)
研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
11,600千円 (直接経費: 11,600千円)
2007年度: 5,600千円 (直接経費: 5,600千円)
2006年度: 6,000千円 (直接経費: 6,000千円)
キーワードがん / 血管新生 / 血管内皮前駆細胞 / Sonic hedgehog
研究概要

成人末梢血から分化誘導培養によって得た血管内皮前駆細胞(EPC)を用いて、がん細胞とEPCの相互作用の分子機構を解析した。膵がん細胞はEPCにおけるPTCH1の発現を促し、腫瘍血管新生におけるHedgehog(Hh)経路の関与が示唆された。Sonichedgehog(SHH)を過剰発現させた293細胞のconditioned medium(CM)はEPCにおけるVEGFやAng-1などの血管新生因子の発現を顕著に増強した。さらに、SHHを高発現するヒト膵がん細胞株由来のCMもEPCにおけるVEGFを誘導し、これは中和抗体ならびにcyclopamineなどHh経路の阻害により抑制された。同時に、CM刺激を施したEPCとHUVECとのco-cultureによる管腔形成の促進効果もHh阻害によって抑制された(Cancer Sci2008)。一方、ヌードマウス皮下腫瘍モデルをcyclopamine処理することで、腫瘍縮小のみならず血管新生が著しく抑制された。GFPマウスをドナーとした骨髄移植ヌードマウスを用いて同様の実験を行い、腫瘍内へのEPCをはじめとする骨髄由来細胞の動員が減少することも確認された。また、Hh阻害により腫瘍血管の狭小化・断片化がみられ、SHHはEPCを介して腫瘍血管の成熟過程に関与することが示唆された(投稿準備中)。ヒト膵癌では、癌細胞のみならず腫瘍血管内皮細においてもPTCH1の発現が認められることから、SHHは重要な治療標的となると考えられる。
腫瘍血管を含むがん微少環境の形成には骨髄が深く関与しており、これらの適切な制御にはその成り立ちの理解が鍵となる。現在、異なる癌腫間でみられるEPCの活性化機構の違いを網羅的な解析を進めると共に、がんと骨髄とのクロストークの分子機構の解明するモデルを構築している。

報告書

(2件)
  • 2007 実績報告書
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2008 2007 2006

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Sonic hedgehog derived from human pancreatic cancer cells augments angiogenic function of endothelial progenitor cells.2008

    • 著者名/発表者名
      Yamazaki M, et. al.
    • 雑誌名

      Cancer Science (印刷中)

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] HIF-l independent pathways in tumor angiogenesis.2007

    • 著者名/発表者名
      Mizukami Y, et. al.
    • 雑誌名

      Clinical Cancer Research 13

      ページ: 5670-5674

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gemcitabine chemoresistance and molecular markers associated with gemcitabine transport and metabolism in human pancreatic cancer cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Nakano Y, et. al.
    • 雑誌名

      British Journal of Cancer 96

      ページ: 457-63

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gemcitabine chemoresistance and molecular markers associated with gemcitabine transport and metabolism in human pancreatic cancer cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Nakano Y, Tanno S, Koizumi K, Nishikawa T, Nakamura K, Minoguchi M, Izawa T, Mizukami Y, Okumura T, Kohgo Y
    • 雑誌名

      British Journal of Cancer 96

      ページ: 457-463

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Hypoxia, Angiogenesis, and Colorectal Cancer.2007

    • 著者名/発表者名
      Mizukami Y, Chung DC
    • 雑誌名

      Current Colorectal Cancer Reports 3(2)

      ページ: 71-75

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] HIF-1 independent pathways in tumor angiogenesis.2007

    • 著者名/発表者名
      Mizukami Y, Kohgo Y, Chung DC
    • 雑誌名

      Clinical Cancer Research (in press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Endothelial Progenitor Thrombospondin-1 Mediates Diabetes Induced Delay in Re-endothelialization following Arterial Injury.2006

    • 著者名/発表者名
      Ii M, Takenaka H, Asai J, Ibusuki K, Mizukami Y, Maruyama K, Yoon Y, Wecker A, Luedemann C, Eaton E, Thorne T, Losordo D W
    • 雑誌名

      Circulation Research 98

      ページ: 697-704

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] A phase I study of oral uracil-tegafur prior to weekly intravenous gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer.2006

    • 著者名/発表者名
      Tanno S, Nakano Y, Osanai M, Koizumi K, Izawa T, Habiro A, Mizukami Y, Yanagawa N, Fujii T, Okumura T, Kohgo Y
    • 雑誌名

      Chemotherapy 52

      ページ: 98-102

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Hypoxic regulation of vascular endothelial growth factor through the induction of PI3K/Rho/ROCK and c-Myc.2006

    • 著者名/発表者名
      Mizukami Y, Fujiki K, Duerr EM, Gala M, Jo SW, Zhang XB, Chung DC
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 281

      ページ: 13957-13963

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] Sonic hedgehog induces tumor angiogenesis through the activation of endothelial progenitor cells in human pancreatic cancer2007

    • 著者名/発表者名
      中村和正, 他
    • 学会等名
      66th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-10-03
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2018-03-28  

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