レドックス制御と細胞がん化の情報伝達

• 研究課題/領域番号: 18013010
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学 (2007); 東京大学 (2006)
• 研究代表者: 三木 裕明 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (80302602)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 14,000千円 (直接経費: 14,000千円); 2007年度: 7,100千円 (直接経費: 7,100千円); 2006年度: 6,900千円 (直接経費: 6,900千円)
• キーワード: Wnt / Dishevelled(Dvl) / Nucleoredoxin(NRX) / がん

研究概要

本研究は、細胞がん化に重要なWntシグナルの伝達因子Dishevelled (Dv1)に結合する新規因子として見つけたnucleoredoxin(NRX)の機能、またがん化への関与について調べることを目的としている。生物個体レベルでのがん化について調べるためNRX遺伝子ノックアウトマウスを作製したが、ホモマウスは出生直後に死亡した。この原因を調べたところ、頭骨の形成異常が認められた。細胞を分取して解析すると、骨芽細胞の数がコントロールと比較して増加していることが判明した。また個体の生死に深く関わる器官である心臓において左右の心室を隔てる隔壁部位の形成が不全になっていることも明らかとなった。これらの異常がどのようなメカニズムで起こるのか現在のところ不明であるが、非常に興味深い結果を得ることができた。また個体レベルでがん化との関連について調べるため、p53ヘテロマウスとの掛け合わせを行い、ダブルヘテロマウスの作製も行っている。Wntシグナル伝達の抑制に重要な、NRXとDvlの結合に関して詳細な解析を行った。その結果、NRXの活性中心内にある二つのシステインのうちC末側のシステインが結合に必須であった。しかし、一般に反応性が高いと言われているN末側のシステインはセリンに置換しても結合性は変わらなかった。このことは、Dv1と複合体を作った状態でもNRXは酸化ストレスに応答できることを意味しており、ストレス応答性のWntシグナル伝達制御における役割をより明確にすることができた。一方、NRXの新規結合蛋白質の探索を行ったところ、がん化に重要と言われている脱リン酸化酵素が見つかってきた。いくつかの脱リン酸化酵素は活性中心のシステイン残基が酸化修飾を受けることが知られており、NRXとの機能的関連が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Polarity-regulating kinase partitioning-defective 1/microtubule affinity-regulating kinase 2 negatively regulates development of dendrites on hippocampal neurons. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeshi, Terabayashi, et. al.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 27 ページ: 13098-13107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleoredoxin, a novel thioredoxin family member involved in cell growth and differentiation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yosuke, Funato, et. al.
  • 雑誌名: Antioxidants & Redox Signaling 9 ページ: 1035-1057
  • 査読あり
• [雑誌論文] GSK3beta positively regulates Hedgehog signaling through Sufu in mammalian cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kei, Takenaka, et. al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 353 ページ: 501-508
  • 査読あり
• [雑誌論文] GSK3beta positively regulates Hedgehog signaling through Sufu in mammalian cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takenaka, K., Kise, Y., Miki.H.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 353 ページ: 501-508
• [雑誌論文] Fused kinase is stabilized by Cdc37/Hsp9O and enhances Gli protein levels. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kise, Y., Takenaka, K., Tezuka, T., Yamamoto, T., Miki H.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 351 ページ: 78-84
• [雑誌論文] Morphological change by overexpression of D385A dominant negative presenilin 1 in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya, D., Kitamura, Y., Takata, K., Taniguchi, T., Uemura, K., Miki.H., Takenawa, T., Shimohama, S.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 102 ページ: 354-358
  • NAID: 10020345297
• [雑誌論文] Developmental expression of neural Wiskott-Aldrich syndrome protein (N-WASP) and WASP family verprolin-homologous protein (WAVE)-related proteins in postnatal rat cerebral cortex and hippocampus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya, D., Kitamura, Y., Takata, K, Sugisaki, T., Taniguchi, T., Uemura, K., Miki, H., Takenawa, T., Shimohama, S.
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 56 ページ: 459-469
  • NAID: 10019273774
• [雑誌論文] Nucleoredoxin, a thioredoxin-related redox-regulating protein, inhibits Wnt/β-catenin signaling through Dishevelled. (2006)
  • 著者名/発表者名: Funato, Y., Michiue, T., Asashima, M., Miki, H.
  • 雑誌名: Nat. Cell Biol. 8 ページ: 501-508
• [学会発表] Regulation of signal transduction through redox modification of proteins. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki, Miki
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会シンポジウム
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-10-05