AML1の機能不全による造血異常と白血病発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18013014
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80312320)
• 研究分担者: 河津 正人 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 (20401078)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 12,400千円 (直接経費: 12,400千円); 2007年度: 6,300千円 (直接経費: 6,300千円); 2006年度: 6,100千円 (直接経費: 6,100千円)
• キーワード: 白血病発症 / がん幹細胞 / 転写因子 / 染色体転座 / 白血病 / 転写遺伝子 / AML1

研究概要

昨年度われわれはAML1機能不全が造血幹細胞活性を亢進させることを明らかにした。本年度は、まずAML1欠失による白血病幹細胞活性の亢進を検証した。白血病遺伝子MIL-ENLを骨髄細胞に導入しマウスに移植することにより白血病発症を再現できる。この系でAML1を欠失した骨髄細胞を用いると、対照と比較して早期に白血病を発症した。すなわち、AML1欠失は白血病発症を加速する。そこで白血病においてAML1機能不全が白血病幹細胞の生成と維持をもたらすことを、Evi-1の活性化を付加的遺伝子異常として用いることにより検証した。AML1欠失骨髄造血前駆細胞にEvi-1を導入し、コロニー形成アッセイにて細胞の不死化を評価した。AML1欠失骨髄細胞は正常対照と比較してコロニー形成能の延長を認めるが、これにEvi-1を強制発現させても細胞の不死化には至らなかった。AML1-Evi-1のEvi-1部分の欠失変異体も細胞の不死化を誘導できず、AML1-Evi-1による白血病発症にはAML1の機能欠失とEvi-1機能の亢進のみならず、AML1とEvi-1全長の融合が必須であることが示された。さらに、AML1の機能欠失によって白血病幹細胞化する造血幹細胞分画を同定するため、マウス骨髄細胞から造血幹細胞(HSC)・骨髄球系共通前駆細胞・顆粒球・マクロファージ前駆細胞を精製し、それらにAML1の機能抑制型変異遺伝子であるAML1-Evi-1およびAML1-ETOを導入し、細胞の形質転換を比較した。結果、AML1-ETOはこれらの3分画を全て形質転換できるが、AML1-Evi-1はHSC分画のみを形質転換することが示された。以上の結果から、AML1機能不全は白血病幹細胞活性の亢進をもたらすが、白血病幹細胞の発生およびその標的細胞分画はAML1と融合した変異遺伝子に依存していることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] AML1/Runx1 negatively regulates quiescent hematopoietic stem cells in adult hematopoiesis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa M, Goyama S, Asai T, Kawazu M, Nakagawa M, Takeshita M, Chiba S, Ogawa S, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 180 ページ: 4402-4408
  • 査読あり
• [雑誌論文] AML1-Evi-1 specifically transforms hematopoietic stem cells throughfusion of the entire Evi-1 sequence to AML1. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeshita M, Ichikawa M, Nitta E, GoyamaS, Asai T, Ogawa S, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Leukemia
• [雑誌論文] Evi-1 promotes para-aortic splanchnopleural hematopoiesis through up-regulation of GATA-2 and repression of TGF-β signaling. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Goyama S, Nitta E, Takeshita M, Yoshimi M, Nakagawa M, Nakagwa M, Kawazu M, Ichikawa M, and Kurokawa M.
  • 雑誌名: Cancer Science
  • NAID: 10024008671
• [雑誌論文] The origin of neoplastic mast cells in systematic mastocytosis with AML1/ETO-positive acute myeloid luekemia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagai S, Ichikawa M, Takahashi T, Sato H, Yokota H, Oshima K, Izutsu K, HangaishiA, Kanda Y, Motokura T, Chiba S, Yatomi Y, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Experimental Hematology 35 ページ: 1747-1752
  • 査読あり
• [雑誌論文] False-positive aspergillus galactomannan antigenaemia after haematopoietic stem cell transplantation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Asano-Mori Y, Kanda Y, Oshima K, Kako S, Shinohara A, Nakasone H, Kaneko M, Sato H, Watanabe T, Hosoya N, Izutsu K, Asai T, Hangaishi A, Motokura T, Chiba S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Journal of Antimicrobial Chemotherapy 61 ページ: 411-416
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disseminated adenovirus disease by multiple adenovirus serotypes following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki HI, Asai T, Okada K, Kazuyama Y, Takahashi T, Kanda Y, Chiba S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Biology of Blood & Marrow Transplantation 14 ページ: 353-355
  • 査読あり
• [雑誌論文] FDG-PET in T-cell and NK-cell neoplasms. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kako S, Izutsu K, Ota Y, Minatani Y, SugayaM, Momose T, Ohtomo K, Kanda Y, ChibaS, Motokura T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Annals of Oncology 18 ページ: 1685-1690
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term sustained mixed chimerism after allogeneic stem cell transplantation in a patient with severe aplastic anemia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito AM, Chiba S, Ogawa S, Kanda Y, Hirai H, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Internal Medicine 46 ページ: 1923-1926
  • NAID: 130000078607
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression profiling of immature thymocytes revealed a novel homebox gene that regulates double-negative thymocyte development. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawazu M, Yamamoto G, Yoshimi M, Yamamoto K, Asai T, Ichikawa M, Seo S, Nakagawa M, Chiba S, Kurokawa M, Ogawa S.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 179 ページ: 5445-5345
  • 査読あり
• [雑誌論文] Presumptive treatment strategy for aspergillosis in allogeneic haematopoietic stem cell transplant recipients. (2007)
  • 著者名/発表者名: Oshima K, Kanda Y, Asano-Mori Y, Nishimoto N, Arai S, Nagai S, Sato H, Watanabe T, Hosoya N, Izutsu K, Asai T, Hangaishi A, Motokura T, Chiba S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Journal of Antimicrobial Chemotherapy 60 ページ: 350-355
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regression of the tumor after withdrawal of cyclospoorine in relapsed extranodal natural killer/T cell lymphoma following alloogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kako S, Izutsu K, Oshima K, Sato H, Kanda Y, Motokura T, Chiba S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 82 ページ: 937-939
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly sensitive method for genomewide detection of allelic composition in nonpaired, primary tumor specimens by use of affymetrix single-nucleotide-polymorphism genotyping microarrays (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto G, Nannya Y, Kato M, Sanada M, Levine RL, Kawamata N, Hangaishi A, Kurokawa M, Chiba S, Gilliland DG, Koeffler HP, Ogawa S.
  • 雑誌名: American Journal of Human Genetics 81 ページ: 114-126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unbalanced translocation der(1;7)(q10;p10)defines a unique clinicopathological subgroup of myeloid neoplasms. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sanada M, Uike N, Ohyashiki K, Ozawa K, Lili W, Hangaishi A, Kanda Y, Chiba S, Kurokawa M, Omine M, Mitani K, Ogawa S.
  • 雑誌名: Leukemia 21 ページ: 992-997
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early relapse of JAK2 V617F-positive chronic neutrophilic leukemia with central nervous system infiltration after unrelated bone marrow transplantation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kako S, Kanda Y, Sato T, Goyama S, NodaN, Shoda E, Osgima K, Inoue M, Izutsu K, Watanabe T, Motokura T, Chiba S, Fukuyama M, Kurokawa M.
  • 雑誌名: American Jounal of Hematology 82 ページ: 386-390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of genome-wide power of genetic association studies based on empirical data from the hapmap project. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nannya Y, Taura K, Kurokawa M, Chiba S, Ogawa S
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 16 ページ: 2494-2505
  • 査読あり
• [雑誌論文] Splenic Peliosis in a patient with aplastic anemia during danzaol therapy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Arai S, Asai T, Uozaki H, Hangaishi A, Kanda Y, Motokura T, Chiba S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 86 ページ: 329-332
  • 査読あり
• [雑誌論文] A prospective study of cyclosporine A treatment of patients with low-risk myelodysplastic syndrome: presence of CD55 (-) CD59(-) blood cells predicts platelet response. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T. Tohyama K, Nakao s, Yoshida Y, Teramura M, Motoji T, Takatouku M, Kurokawa M, Mitani K, Uchiyama T, Omine M.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 86 ページ: 150-157
  • NAID: 10019733994
  • 査読あり
• [雑誌論文] Durable remission after the administration of rituximab for EBV negative diffuse large B-cell lymphoma arising after autologous peripheral blood stem cell transplantation for angioimmunoblastic T-cell lymphoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shinohara A, Asai T, Izutsu K, Ota Y, Takeuchi K, Hangaishi A, Kanda Y, Chiba S, Motokura T, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Leukemia and Lymphoma 48 ページ: 418-420
• [雑誌論文] A high incidence of late-onset neutropenia following rituximab-containing chemotherapy as a primary treatment for CD20-positive B-cell lymphoma : a single institution study. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nitta E, Izutsu K, Sato T, Ohta Y, Takeuchi K, Kamijo A, Oshima K, Kanda Y, Chiba S, Motokura T, Kurokawa M
  • 雑誌名: Annals of Oncology 18 ページ: 364-349
• [雑誌論文] Early relapse of JAK2 V617F-positive chronic neutrophilic leukemia with central nervous system infiltration after unrelated bone marrow transplantation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kako S, Kanda Y, Sato T, Goyama S, Noda N, Shoda E, Oshima K, Inoue M, Izutsu K, Watanabe T, Motokura T, Chiba S, Fukayama M, Kurokawa M
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 82 ページ: 386-390
• [雑誌論文] AML1/Runx1 as a versatile regulator of hematopoiesis : regulation of its function and a role in adult hematopoiesis (2006)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa M.
  • 雑誌名: Journal of Hematology 84 ページ: 136-142
  • NAID: 10019284779
• [雑誌論文] AML1/Runx1 rescues Notchl-Null mutation-induced deficiency of para-aortic splanchnopleural hematopoiesis of para-aortic splanchnopleural hematopoiesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Ichikawa M, Kumano K, Coyama S, Kawazu M, Asai T, Ogawa S, Kurokawa M, Chiba S.
  • 雑誌名: Blood 15 ページ: 3329-3334
• [雑誌論文] Regression of the tumor after withdrawal of cyclosporine in relapsed extranodal natural killer/T cell lymphoma following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.
  • 著者名/発表者名: Kako S, Izutsu K, Arai T, Yokoyama Y, Oshima K, Sato H, Asai T, Watanabe T, Hangaishi A, Kanda Y, Motokura T, Chiba S, Kurokawa M
  • 雑誌名: American Journal of Hematology (in press)
• [学会発表] 造血系転写因子と白血病(教育講演) (2007)
  • 著者名/発表者名: 黒川 峰夫
  • 学会等名: 第69回日本血液学会・第49回日本臨床血液学会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2007-10-13
• [学会発表] 転写因子による造血制御と白血病発症機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 黒川 峰夫
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会 (シンポジウム)
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] Transcription factors in hematopoiesis and leukemogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: 黒川 峰夫
  • 学会等名: The 4th AML/MDS Working Party Symposium Korea-Japan Joint Symposium
  • 発表場所: 韓国・釜山市
  • 年月日: 2007-09-07