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ガラクトース型C型レクチンによる消化器癌転移の制御とその診断への応用

研究課題

研究課題/領域番号 18013016
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

入村 達郎  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80092146)

研究分担者 中森 正二  国立病院機構大阪医療センター, 臨床研究部・分子医療室, 室長 (70294080)
奥村 明彦  愛知医科大学, 医学部, 講師 (70288512)
研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
13,400千円 (直接経費: 13,400千円)
2007年度: 6,800千円 (直接経費: 6,800千円)
2006年度: 6,600千円 (直接経費: 6,600千円)
キーワード大腸癌 / 胃癌 / 肝転移 / レクチン / ASGPR
研究概要

本研究ではヒト及びマウス胃癌及び大腸癌細胞において、肝実質細胞に発現するC型レクチンASGRの機能が転移形成に重要であることを分子レベルで検証すること及びこれを肝転移の治療に役立てることを目的とした。具体的には、ASGRと結合する責任分子を同定してその分子機能を明らかにすることによりカウンターレセプターとして確立する、その発現及び構造変化(グリコフォーム等)と癌の進行及び悪性挙動との関係を究明する、このレクチンの低分子リガンドであるガラクトースを用いてマウスにおいて転移形成の抑制を試み治療薬としての可能性を実験的に検証する、などであった。2年間の研究期間及び6ヶ月の延長期間に以下の結果を得た。
ASGPR遺伝子を欠損させたマウスにおいて、大腸癌の実験的肝転移が有意に低下すること、ASGPRの競合阻害物質であるガラクトースの投与によって、肝転移が抑制されることを示し、マウス実験モデルにおいてASGPRとの相互作用が転移促進因子であることを証明した。またこれがASGPRを介する細胞接着による細胞増殖の促進によることを示した。ASGRを介して接着した状態ではヒト大腸癌細胞が複数の抗癌剤に対する耐性が上昇していることを示す実験結果を得た。ヒト胃癌細胞株を用いて表面へのASGPR結合性によって細胞選別を行いASGPR高結合細胞と低結合細胞とを得た。高結合性細胞はヌードマウスに於ける実験的な肝転移性が低結合性細胞より著しく高かった。即ち胃癌の肝転移機構についても、ASGPRの重要性が示された。胃癌細胞表面のASGR結合分子をASGRアフィニティークロマトグラフィーによって精製し、プロテオミックス解析によって、主要な画分がラミニン5:1:1:であることを明らかにした。この分子の発現がヒト胃癌の悪性挙動と関係することは既に推定されていたが、ASGRとの相互作用に介在するというメカニズムが初めて明らかになった。パラフィン包埋ヒト大腸癌組織及び胃癌組織に於いて、リコンビナントASGRの結合性が組織学的に検出され、上記の相互作用の重要性を臨床的に示す基盤が築かれた。

報告書

(2件)
  • 2008 実績報告書
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて 2008 2007 2006 その他

すべて 雑誌論文 (20件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] A lectin recognizes differential arrangements of 0-glycans on mucin repeats.2008

    • 著者名/発表者名
      Kato K, et. al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 371(4)

      ページ: 698-701

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] MUC4 interacts with ErbB2 in human gallbladder carcinoma : potential pathobiological implications.2008

    • 著者名/発表者名
      Miyahara N, et. al.
    • 雑誌名

      Eur J Cancer 44(7)

      ページ: 1048-56

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Heparanase expression in B16 melanoma cells and peripheral blood neutrophils before and after extravasation detected by novel anti-mouse heparanase monoclonal antibodies2008

    • 著者名/発表者名
      Komatsu N, et. al.
    • 雑誌名

      J Immunol Meth. 331(1-2)

      ページ: 82-93

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Differential effector mechanisms induced by vaccination with MUC1 DNA in the rejection of colon carcinoma growth at orthotopic sites and metastases.2008

    • 著者名/発表者名
      Sugiura D, et. al.
    • 雑誌名

      Cancer Sci. (in press)

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Human colon carcinoma cell growth is enhanced by immobilized hepatic asialoglycoprotein receptor 1.2008

    • 著者名/発表者名
      Fang JB, et. al.
    • 雑誌名

      Oncol Res. (in press)

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Biological and therapeutic significance of MUC1 with sialoglycans in clear cell adenocarcinoma of the ovary.2007

    • 著者名/発表者名
      Tamada Y, et. I.
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 98(10)

      ページ: 1586-1591

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Expression of NEU3 (plasma membrane-associated sialidase) in dear cell ade nocarcinoma of the ovary : its relationship with T factor of pTNM classification.2007

    • 著者名/発表者名
      Nomura H, et. al.
    • 雑誌名

      Oncol Res. 16(6)

      ページ: 289-297

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification and expression of human epiglycanin/MUC21 : a novel transmembrane mucin.2007

    • 著者名/発表者名
      Itoh Y, et. al.
    • 雑誌名

      Glycobiology 18(1)

      ページ: 74-83

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Properties of blocking and non-blocking monoclonal antibodies specific for human macrophage galactose-type C-type lectin (MGL/ClecSF1OA/CD301).2007

    • 著者名/発表者名
      Sano Y, et al.
    • 雑誌名

      J Biochem 1093・10

      ページ: 127-136

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Involvement of ribonucleotide reductase M1 subunit overexpression in gemcitabine resistance of human pancreatic cancer.2007

    • 著者名/発表者名
      Nakahira S, et al.
    • 雑誌名

      Int J Cancer 120 (6)

      ページ: 1355-1363

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Molecular cloning and characterization of a novel 3'-phosphoadenosine 5'-phosphosulfate transporter, Part2. JBC, published online, 20062006

    • 著者名/発表者名
      Kamiyama S, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 281

      ページ: 10945-10953

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Tyro3 family-mediated cell entry of Ebola and Marburg viruses.2006

    • 著者名/発表者名
      Shimojima M, et al.
    • 雑誌名

      J Virol 80・20

      ページ: 10109-10116

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] The dermal microenvironment induces the expression of alternative activation markers in mononuclear phagocytes independent of IL-4/IL-13 signaling.2006

    • 著者名/発表者名
      Marcel Dupasquier, et al.
    • 雑誌名

      J Leukocyte Biol 80

      ページ: 838-849

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] The SHAP-hyaluronan complex in serum from patients with chronic liver diseases caused by hepatitis virus infection.2006

    • 著者名/発表者名
      Shen L.et al.
    • 雑誌名

      Hepatology Research 34

      ページ: 178-186

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Alteration of serum cytokine balances among differentphase of chronic hepatitis B virus infection.2006

    • 著者名/発表者名
      Ayada M. et al.
    • 雑誌名

      Hepatology Research 34

      ページ: 214-221

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Expression pattern of angiogenic factors and prognosis after hepatic resection in hepatocellular carcinoma : importance of angiopoietin-2 and hypoxia-induced factor-1a2006

    • 著者名/発表者名
      Wada H, et al.
    • 雑誌名

      Liver Int. 26 (4)

      ページ: 414-423

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Expression of type I interferon receptor as a predictor of clinical response to interferon- alpha therapy of gastrointestinal cancers.2006

    • 著者名/発表者名
      Ota H, et al.
    • 雑誌名

      Oncol Rep 16 (2)

      ページ: 249-255

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Hepatoma-derived growth factor is a novel prognostic factor for patients with pancreatic cancer.2006

    • 著者名/発表者名
      Uyama H, et al.
    • 雑誌名

      Clin Cancer Res 12

      ページ: 6043-6048

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Effect of vitamin K2 on the recurrence in patients with heaptocellular carcinoma.

    • 著者名/発表者名
      Hotta N. et al.
    • 雑誌名

      Hepato-gastroenterology (in press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Expression of Toll-like receptors in chronic hepatitis C virus infection.

    • 著者名/発表者名
      Sato K.et al.
    • 雑誌名

      Journal of gastroenterology and Hepatology (in press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] Involvement of asialoglycoprotein receptor in liver metastasis of colon carcinomas.2008

    • 著者名/発表者名
      Ueno S, et. al.
    • 学会等名
      Metastasis Research Society(MRS) - the American Association for Cancer(AACR) Joint Conference on Metastasis
    • 発表場所
      Vancouver, BC, Canada
    • 年月日
      2008-08-06
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] A Novel Transmembrane Mucin MUC21.2007

    • 著者名/発表者名
      Irimura T, et. al.
    • 学会等名
      The 27th Sapporo Cancer Seminar International Synposium
    • 発表場所
      Sapporo, Japan
    • 年月日
      2007-07-12
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2018-03-28  

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