生理活性脂質リゾホスファチジン酸による血管新生・細胞浸潤・転移制御とその意義

• 研究課題/領域番号: 18013018
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東北大学 (2007); 東京大学 (2006)
• 研究代表者: 青木 淳賢 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (20250219)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 12,800千円 (直接経費: 12,800千円); 2007年度: 6,500千円 (直接経費: 6,500千円); 2006年度: 6,300千円 (直接経費: 6,300千円)
• キーワード: リゾホスファチジン酸 / オートタキシン / 血管新生 / がん

研究概要

リゾホスファチジン酸(LPA)は、in vitroで細胞増殖、細胞運動性の亢進など多彩な機能を発揮するユニークな生理活性脂質である。LPAの作用は、G蛋白質共役型受容体を介することが知られており、近年、LPA受容体ノックアウトマウスを用いた解析から、LPAが脳神経系の発達や生殖系の発育に必須であることが明らかになってきた。LPAは血清中に多く含まれていることが知られているが、本研究者はこれまで血清中のLPA産生経路を解析し、血清LPAは様々な経路で産生されることを明らかにしてきた。また、血清中の主要なLPA産生酵素リゾホスホリパーゼD(lysoPLD)の同定を行った。lysoPLDは血中に数百μMと高濃度で存在するリゾホスファチジルコリン(LPC)をLPAに変換する酵素であり、本酵素を精製した結果、1ysoPLDは癌細胞運動性促進因子であるautotaxinと同一であることがわかった。また、昨年度、autotaxin/1ysoPLDノックアウト(KO)マウスの解析を行い、KOマウスが胚致死であること、autotaxin/1ysoPLDヘテロマウスは1ysoPLD活性やLPAレベルが野生型の半分になるにもかかわらずほとんど表現型を示さないことを明らかにした。今年度は、autotaxin/lysoPLDの成体での役割を明らかにするためにautotaxin/1ysoPLDの機能を阻害するモノクローナル抗体の単離を試みた。マウスautotaxin/1ysoPLDをラットに免疫し、数十の抗autotaxin/1ysoPLDモノクローナル抗体を得た。このうち幾つかのクローンは個体レベルでautotaxin/lysoPLDの活性を落とすことが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Protection against oxidative stress-induced hepatic injury by intracellular type II PAF-acetylhydrolase by metabolism of oxidized phospholipids in vivo. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kono N, Inoue T, Yoshida Y, Sato H, Matsusue T, Itabe H, Niki E, Aoki J, Arai H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 1628-1636
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of serum and urinary lysophospholipase D/autotaxin in nephrotic syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Nangaku M, Ohkawa R, Okubo S, Yokota H, Ikeda H, Aoki J, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Clin. Chem. Lab. Med. 46 ページ: 150-151
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of an autotaxin enzyme immunoassay in human serum samples and its application to hypoalbuminemia differentiation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Igarashi K, Ide K, Ohkawa R, Okubo S, Yokota H, Masuda A, Oshima N, Takeuchi T, Nangaku M, Okudaira S, Arai H, Ikeda H. Aoki J, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Clin. Chim. Acta 388 ページ: 51-58
  • 査読あり
• [雑誌論文] Embryo Spacing and Implantation Timing Are Differentially Regulated by LPA3-Mediated Lysophosphatidic Acid Signaling in Mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hama K, Aoki J, Inoue A, Endo T, Amano T, Motoki R, Kanai M, YeX, Chun J, Matsuki N, Suzuki H, Shibasaki M, Arai H.
  • 雑誌名: Biol. Reprod. 77 ページ: 954-959
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospholipase A (1) assays using a radiolabeled substrate and mass spectrometry. (2007)
  • 著者名/発表者名: Morikawa R, Tsujimoto M, Arai H, Aoki J.
  • 雑誌名: Methods Enzymol. 434 ページ: 1-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum lysophospholipase D/autotaxin may be a new nutritional assessment marker: study on prostate cancer patients. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Takeuchi T, Ohkawa R, Okubo S, Yokota H, Tozuka M, Aoki J, Arai H, Ikeda H, Ohshima N, Kitamura T, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Ann. Clin. Biochem. 44 ページ: 549-556
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type I platelet-activating factor acetylhydrolase catalytic subunits over-expression induces pleiomorphic nuclei and centrosome amplification. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi N, Koizumi H, Aoki J, Natori Y, Nishikawa K, Natori Y, Takanezawa Y, Arai H.
  • 雑誌名: Genes Cells 12 ページ: 1153-1161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Ikeda H, Nakamura K, Ohkawa R, Kume Y, Tomiya T, Tejima K, Nishikawa T, Arai M, Yanase M, Aoki J, Arai H, Omata M, Fujiwara K, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Life Sci. 81 ページ: 1009-1015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Submucosal connective tissue-type mast cells contribute to the production of lysophosphatidic acid (LPA) in the gastrointestinal tract through the secretion of autotaxin (ATX)/lysophospholipase D (lysoPLD). (2007)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Kitayama J, Aoki J, Kishi Y, Shida D, Yamashita H, Arai H, Nagawa H.
  • 雑誌名: Virchows Arch. 451 ページ: 47-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid protection against apoptosis in the human pre-B-cell line Nalm-6. (2007)
  • 著者名/発表者名: Satoh Y, Ohkawa R, Nakamura K, Higashi K, Kaneko M, Yokota H, Aoki J, Arai H, Yuasa Y, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Eur. J. Haematol. 78 ページ: 510-517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diversified expression patterns of autotaxin, gene for phospholipid-generating enzyme during mouse and chicken development. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohuchi H, Hayashibara Y, Matsuda H, Onoi M, Mitsumori M, Tanaka M, Aoki J, Arai H, Noji S.
  • 雑誌名: Dev. Dyn. 236 ページ: 1134-1143
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peritoneal fluids from patients with certain gynecologic tumor contain elevated levels of bioactive lysophospholipase D activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tokumura A, Kume T, Fukuzawa K, Tahara M, Tasaka K, Aoki J, Arai H
  • 雑誌名: Life Sci. 80 ページ: 1641-1649
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective Role of Transgenic PAF-Acetylhydrolase II in Mouse Models of Focal Cerebral Ischemia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Umemura K, Kato I, Hirashima Y, Ishii Y, Inoue T, Aoki J, Kono N, Oya T, Hayashi N, Hamada H, Endo S, Oda M, Arai H, Kinouchi H, Hiraga K.
  • 雑誌名: Stroke 38 ページ: 1036-1068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma lysophosphatidic acid is increased in liver fibrosis in rats and human with enhanced serum autotaxin level. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Ikeda H, Nakamura K, Ohkawa R, Kume Y, Aoki J, Hama K, Okudaira S, Tanaka M, Yanase M, Nagashima K, Tomiya T, Arai M, Inoue Y, Tejima K, Nishikawa T, Arai H, Omata M, Fujiwara K, Yatomi Y
  • 雑誌名: J. Clin. Gastroenterol 41 ページ: 616-623
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure and function of extracellular phospholipase A1 belonging to the pancreatic lipase gene family (review). (2007)
  • 著者名/発表者名: Aoki J, Inoue A, Makide K, Saiki N, Arai H.
  • 雑誌名: Biochimie 89 ページ: 197-204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Measurement of lysophospholipase D/autotaxin activity in human serum samples (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Ohkawa R, Okubo S, Tozuka M, Okada M, Aoki S, Aoki J, Arai H, Ikeda H, Yatomi Y
  • 雑誌名: Clin. Biochem. 40 ページ: 274-277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autotaxin (NPP-2) in the brain: Cell type-specific expression and regulation during development and after neurotrauma (2007)
  • 著者名/発表者名: Savaskan NE, Rocha L, Kotter MR, Lubec G, Baer A, van Meeteren LA, Kishi Y, Aoki J, Moolenaar WH, Nitsch R, Brauer AU.
  • 雑誌名: Cell. Mol. Life Sci. 64 ページ: 230-243
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autotaxin stabilizes blood vessels and is required for embryonic vasculature by producing lysophosphatidic acid (2006)
  • 著者名/発表者名: H.Sakagami et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 25822-25830
• [雑誌論文] Autotaxin is overexpressed in glioblastoma multiforme and contributes to cell motility of glioblastoma by converting lysophosphatidylcoholine to lysophosphatidic acid (2006)
  • 著者名/発表者名: Y.Kishi et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 17492-17500
• [雑誌論文] Cyclic phosphatidic acid is produced by autotaxin in blood (2006)
  • 著者名/発表者名: S.Tsuda et al.
  • 雑誌名: J Biol. Chem. 201 ページ: 26081-26088
• [雑誌論文] Phospholipase A1 -structure, distribution and function- (2006)
  • 著者名/発表者名: A.Inoue at al.
  • 雑誌名: Future Lipidology 1 ページ: 687-700
• [雑誌論文] Lysophosphatidic receptor, LPA3, is positively and negatively regulated by progesterone and estrogen in the mouse uterus (2006)
  • 著者名/発表者名: K.Hama et al.
  • 雑誌名: Life Sciences 79 ページ: 736-1740
• [雑誌論文] Transgenic Expression of Group V, but not Group X, Secreted PLA2 in Mice Leads to Neonatal Lethality due to Lung Dysfunction (2006)
  • 著者名/発表者名: M.Ohtsuki et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 36420-36433