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マップキナーゼ経路の新規制御因子・阻害薬の分子遺伝学的スクリーニング

研究課題

研究課題/領域番号 18013032
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関神戸大学

研究代表者

久野 高義  神戸大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50144564)

研究分担者 春藤 久人  神戸学院大学, 総合リハビリテーション学部, 教授 (70206259)
研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
9,800千円 (直接経費: 9,800千円)
2007年度: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円)
2006年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
キーワードマップキナーゼ / 制御因子 / 低分子量GTP結合たんぱく質 / ファルネシル化 / ホスファターゼ / タンパク質リン酸化 / がん / 阻害薬 / 抗がん薬 / ファルネシルトランスフェラーゼ / Rho / Ras / 薬物スクリーニング / バルプロ酸 / 細胞内輸送
研究概要

(1)Pmk1シグナル伝達における新規の制御因子を同定することを狙った遺伝子スクリーニングを開発し、vic(免疫抑制薬や塩素イオンの存在下で生存可能の意)変異体を単離した。その変異体の1つであるvicl-1は、タンパク質フアルネシル基転移酵素のβ-サブユニットをコードしているcpp1^+遺伝子にミスセンス変異を起こさせ、Cpp1の155番目のアスパラギン酸のアスパラギノへのアミノ酸置換をもたらした(Cpp1(D155N))。また、生化学的解析により、Rho2はCpp1の新規の標的分子であることを明らかにした。以上の結果は、Cpp1が低分子量GTPアーゼであるRho2の空間的制御を介したPck2-Pmk1シグナル伝達の主要成分であることを示唆するものである。
(2)Wis1-Spc1-Atf1ストレス活性型MAPキナーセシグナル経路を不活性化する因子として既に知られている2C型プロテインボスファターゼ(PP2C)をコードしているptcl^+とptc3^+過剰発現が、カルシニューリン欠損下においてCl^-過感受性を抑圧することを示した。また、これら2つのPP2Cs、およびSpc1の他の負の制御因子であるpyp2^+のmRNAレベルがPmk1依存的であることも示した。特に、Spc1ではなくAtf1の欠損下では細胞壁損傷薬に対して過感受性を示し、カルシニューリン欠損下においてC1^-過感受性をも抑圧した。これらはいずれもPmklMAPキナーゼ経路の構成要素の変異によって分けられる特徴的な表現型である。以上の結果から、PP2CがPmklシグナル伝達において負のフィードバックループに関わっており、またAtf1はPmklMAPキナーゼ経路の下流にある細胞完全性シグナル伝達の主要成分であることが示唆された。(3)マップキナーゼ経路の阻害薬のスクリーニング系を確立し、複数個のリード化合物を同定した。現在はその構造解析と化学合成を進めている。

報告書

(2件)
  • 2007 実績報告書
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2008 2007 2006 その他

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (2件) 図書 (2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Cation Diffusion Facilitator Cis4 is Implicated in Golgi Membrane Trafficking via Regulating Zinc Homeostasis in Fission Yeast.2008

    • 著者名/発表者名
      房 月
    • 雑誌名

      Molecular Biology of the Cell 未定(in press)

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Atf1 Is a Target of the MAP Kinase Pmk1 and Regulates Cell Integrity in Fission Yeast.2007

    • 著者名/発表者名
      高田 宏文
    • 雑誌名

      Molecular Biology of the Cell 18

      ページ: 4794-4802

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Wobble inosine tRNA modification is essential to cell cycle progression in G1/S and G2/M transitions in fission yeast.2007

    • 著者名/発表者名
      堤 聡
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 282

      ページ: 33459-33465

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Studies on Fungal Pumilio Gene Family through Mining Multiple Genome-Scale Data Sets.2007

    • 著者名/発表者名
      松嶋 隆
    • 雑誌名

      Kobe Journal of Medical Sciences 53

      ページ: 163-169

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Six new amino acid-auxotrophic markers for targeted gene integration and disruption in fission yeast.2007

    • 著者名/発表者名
      馬 艶
    • 雑誌名

      Current Genetics 52

      ページ: 97-105

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Valprpic Acid Affects Membrane Trafficking And Cell Wall Integrity in Fission Yeast.2007

    • 著者名/発表者名
      宮武 信
    • 雑誌名

      Genetics 175

      ページ: 1695-1705

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Valproic Acid Affects Membrane Trafficking and Cell Wall Integrity in Fission Yeast2007

    • 著者名/発表者名
      宮武 信
    • 雑誌名

      GENETICS (未定)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Rho2 is a Target of the Farnesyltransferase Cppl and Acts Upstream of Pmk1 MAP Kinase Signaling in Fission Yeast2006

    • 著者名/発表者名
      馬 艶
    • 雑誌名

      Molecular Biology of the Cell 17・12

      ページ: 5028-5037

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Genetic Evidence for Phospholipid-Mediated Regulation of the Rab GDP-Dissociation Inhibitor in Fission Yeast2006

    • 著者名/発表者名
      馬 艶
    • 雑誌名

      GENETICS 174・3

      ページ: 1259-1271

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Real-Time Monitoring of Calcineurin Activity in Living Cells : Evidence for Two Distinct Ca^<2+>-Dependent Pathways in Fission Yeast2006

    • 著者名/発表者名
      Deng Lu
    • 雑誌名

      Molecular Biology of the Cell 17・11

      ページ: 4790-4800

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] 分裂酵母Protein kinase Cのターゲティング機構の解明2007

    • 著者名/発表者名
      村上 貴之
    • 学会等名
      第112回日本薬理学会近畿部会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2007-11-16
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] PHドメインを有するタンパク質Slp2のイノシトールリン脂質シグナル伝達経路における役割2007

    • 著者名/発表者名
      西山 雄哉
    • 学会等名
      第112回日本薬理学会近畿部会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2007-11-16
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [図書] Sourcebook of Models for Biomedical Research2007

    • 著者名/発表者名
      石渡 俊二
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      Humana Press Inc.
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [図書] Source Book of Models for Biomedical Research2007

    • 著者名/発表者名
      石渡俊二
    • 出版者
      THE HUMANA PRESS INC(未定)
    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.med.kobe-u.ac.jp/pharma/welcome.html

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

URL: 

公開日: 2006-04-01   更新日: 2018-03-28  

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