酸化的ストレスによる細胞死と消化管がん抑制機構におけるMUTYHの働き

• 研究課題/領域番号: 18013038
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 中別府 雄作 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)
• 研究分担者: 中津 可道 九州大学, 医学研究院, 准教授 (00207820)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 12,800千円 (直接経費: 12,800千円); 2007年度: 6,500千円 (直接経費: 6,500千円); 2006年度: 6,300千円 (直接経費: 6,300千円)
• キーワード: 酸化ストレス / 8-オキソグアニン / 大腸腺腫症 / 発がん抑制 / 細胞死 / 核ゲノム / ミトコンドリアゲノム

研究概要

自然突然変異の主要な原因の1つである酸化塩基8-オキソグアニンがゲノムDNAに蓄積すると複製に伴い鋳型DNA鎖中の8-オキソクアニンに対してシンとアデニンが同程度に取り込まれる。我々は,核あるいはミトコンドリアゲノムDNA中に一定量の8-オキソグアニン:アデニン対合が蓄積するとアデニンDNAグリコシラーセ活性を有するMUTYHが開始する塩基除去修復の過程デゲノム中にDNA一本鎖切断が蓄積し、結果として以下の異なる2つの経路で細胞死誘発されることを明らかにした。核ゲノムに8-オキソグアニン:アデニン対合が蓄積するとMUTYHにより開始される塩基除去修復の過程で蓄積したDNA一本鎖切断はポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)により認識され、その結果活性化されたPARPに依存してApoptosis-inducing factorの核移行を伴う細胞死が誘発された。一方、ミトコンドリアゲノムに8-オキソグアニン:アデニン対合蓄積するとMUTYHに依存してミトコンドリアDNAが分解された。ミトコンドリアDNAの枯渇はミトコンドリア機能異常、すなわちATPの枯渇を引き起こし、ミトコンドリア膜の透過性の上昇をきたした。その結果、ミトコンドリアCaイオンが細胞質へ流出し、Ca依存性プロアーゼのカルパインの活性化に依存した細胞死誘発された。
MUTYH欠損マウスでは自然および酸化ストレス誘導性の突然変異率ともに野生型より顕著に上昇しており、さらに消化管腫瘍も多発することを明らかにした。また、APC遺伝子変異陰性の家族性大腸腺腫症家系におけるMUTYH変異のスクリrニングを行い、一例の家系においてMUTYHの磯能喪矢を引き起す劣性変異を国内で始めて同定した。
以上より、酸化ストレス下でゲノムDNAに蓄積した8-オキソグアニン:アデニン対合は突然変異を高頻度に生じるだけでなく,細胞死を誘発することが明らかになった.MUTYHは8-オキソグアニン:アデニン対合の蓄積を感知して細胞死のプログラムを起動させることでこのような突然変異を引き起こしやすい細胞を生体内から排除し、結果として発がんおよびがんの進展を抑制することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Oxidation of mitochondrial deoxynucleotide pools by exposure to sodium nitroprusside induces cell death. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, J, et. al.
  • 雑誌名: DNA Repair 7(3) ページ: 418-430
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two distinct pathways of cell death triggered by oxdative damage to nuclear and mitochondrial DNAs. (2008)
  • 著者名/発表者名: Oka, S, et. al.
  • 雑誌名: EMBO J. 27(2) ページ: 421-432
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative damage in nucleic acids and Pakinson's disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakabeppu, Y, et. al.
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 85(5) ページ: 919-934
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulation of 8-oxo-deoxyguanosine in cardiovascular tissues with the development of hypertension. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohtsubo, T., et. al.
  • 雑誌名: DNA Repair 6(6) ページ: 760-769
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA polymerase II bypasses 8-oxoguanine in the presence of transcription elongation factor TFIIS. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuraoka, I., et. al.
  • 雑誌名: DNA Repair 6(6) ページ: 841-851
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of error-avoiding mechanisms for oxidative DNA damage in carcinogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsuzuki, T., et. al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98(4) ページ: 465-470
  • 査読あり
• [雑誌論文] MUTYH-null mice are susceptible to spontaneous and oxidative stress induced intstinal tumorigensis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, K., et. al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 67(14) ページ: 6599-6604
  • 査読あり
• [雑誌論文] Narrow-band UVB induces more carcinogenic skin tumors than broad-band UVB through the formation of cyclobutane pyrimidine dimer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kunisada, M, et. al.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 127(12) ページ: 2865-2871
  • 査読あり
• [雑誌論文] APE1- and APE2-dependent DNA breaks in immunoglobulin class switch recombination. (2007)
  • 著者名/発表者名: Guikema, J. E., et. al.
  • 雑誌名: J Exp Med. 204(12) ページ: 3017-3026
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA Polymerase II bypasses 8-oxoguanine in the presence of transcription elongation factor TFIIS. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuraoka, I., Suzuki, K., Ito, S., Hayashida, M., Seah, J., Kwei, M., Ikegami, T., Handa, H., Nakabeppu, Y., Tanaka, K
  • 雑誌名: DNA Repair (印刷中)
• [雑誌論文] Accumulation of 8-oxo-deoxyguanosine in Cardiovascular Tissues with the Development of Hypertension. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohtsubo, T., Ohya, Y., Nakamura, Y., Kansui, Y., Furuichi, M., Matsumura, K., Fujii, K., Iida, M., Nakabeppu, Y.
  • 雑誌名: DNA Repair (印刷中)
• [雑誌論文] Significance of error-avoiding mechanisms for oxidative DNA damage in carcinogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsuzuki, T., Nakatsu, Y., Nakabeppu, Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. (印刷中)
• [雑誌論文] Induction of apoptosis and cellular senescence in mice lacking transcription elongation factor, Elongin A. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyata, K., Yasukawa, T., Fukuda, M., Takeuchi, T., Yamazaki, K., Sakumi, K., Tamamori-Adachi, M., Ohnishi, Y., Ohtsuki, Y., Nakabeppu, Y., Kitajima, S., Onishi, S., Aso, T.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 14・4 ページ: 716-726
• [雑誌論文] Recognition of Nucleotide Analogs Containing the 7,8-Dihydro-8-oxo Structure by the Human MTH1 Protein. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamiya, H., Cadena-Amaro, C., Dugue, L., Yakushiji, H., Minakawa, N., Matsuda, A., Pochet, S., Nakabeppu, Y., Harashima, H.
  • 雑誌名: J. Biochem. 140・6 ページ: 843-849
• [雑誌論文] Crystallization and preliminary X-ray analysis of human MTH1 complexed with two oxidized nucleotides, 8-oxo-dGMP and 2-oxo-dATP. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, T., Kitaguchi, Y., Miyazawa, M., Kamiya, H., Toma, S., Ikemizu, S., Shirakawa, M., Nakabeppu, Y., Yamagata, Y.
  • 雑誌名: Acta Crystallograph. Sect. F. Struct. Biol. Cryst. Commun. 62・12 ページ: 1283-1285
• [雑誌論文] Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism modifies the smoking-cancer association : the Hisayama Study. (2006)
  • 著者名/発表者名: Arima, H., Kiyohara, Y., Tanizaki, Y., Nakabeppu, Y., Kubo, M., Kato, I., Sueishi, K., Tsuneyoshi, M., Fujishima, M., Iida, M.
  • 雑誌名: Eur. J. Cancer Prev. 15・3 ページ: 196-201
• [雑誌論文] A genome-wide distribution of 8-oxoguanine correlates with the preferred regions for recombination and single nucleotide polymorphism in the human genome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohno, M., Miura, T., Furuichi, M., Tominaga, Y., Tsuchimoto, D., Sakumi, K., Nakabeppu, Y.
  • 雑誌名: Genome Res. 16・5 ページ: 567-575
• [雑誌論文] Neonatal Ventral Hippocampal Lesions Produce an Elevation of ΔFosB-like Protein(s) In the Rodent Neocortex. (2006)
  • 著者名/発表者名: Powell, K.J., Binder, T.L., Hori, S., Nakabeppu, Y., R., D., Weinberger, Lipska, B.K., Robertson, G.S.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 31・4 ページ: 700-711
• [雑誌論文] MTH1, an oxidized purine nucleoside triphosphatase, protects the dopamine neurons from oxidative damage in nucleic acids caused by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, H., Kajitani, K., Dan, Y., Furuichi, M., Ohno, M., Sakumi, K., Kang, D., Nakabeppu, Y.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 13・4 ページ: 551-563
• [雑誌論文] Mutagenesis and carcinogenesis caused by the oxidation of nucleic acids. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakabeppu, Y., Sakumi, K., Sakamoto, K., Tsuchimoto, D., Tsuzuki, T., Nakatsu, Y.
  • 雑誌名: Biol. Chem. 387・4 ページ: 373-379
• [雑誌論文] The human HYMAI/PLAGL1 differentially methylated region acts as an imprint control region in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Arima, T., Yamasaki, K., John, R.M., Kato, K., Sakumi, K., Nakabeppu, Y., Wake, N., Kono, T.
  • 雑誌名: Genomics 88・5 ページ: 650-658
• [雑誌論文] Galectin-1 is essential in tumor angiogenesis and is a target for antiangiogenesis therapy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Thijssen, V.L., Postel, R., Brandwijk, R.J., Dings, R.P., Nesmelova, I., Satijn, S., Verhofstad, N., Nakabeppu, Y., Baum, L.G., Bakkers, J., Mayo, K.H., Poirier, F., Griffioen, A.W.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 103・43 ページ: 15975-15980
• [雑誌論文] Contrasting genome-wide distribution of 8-hydroxyguanine and acrolein-modified adenine during oxidative stress-induced renal carcinogenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Akatsuka, S., Aung, T.T., Dutta, K.K., Jiang, L., Lee, W.H., Liu, Y.T., Onuki, J., Shirase, T., Yamasaki, K., Ochi, H., Naito, Y., Yoshikawa, T., Kasai, H., Tominaga, Y., Sakumi, K., Nakabeppu, Y., Kawai, Y., Uchida, K., Yamasaki, A., Tsuruyama, T., Yamada, Y., Toyokuni, S.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 169・4 ページ: 1328-1342
• [雑誌論文] Up-regulation of hMUTYH, a DNA repair enzyme, in the mitochondria of substantia nigra in Parkinson's disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Arai, T., Fukae, J., Hatano, T., Kubo, S., Ohtsubo, T., Nakabeppu, Y., Mori, H., Mizuno, Y., Hattori, N.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. 112・2 ページ: 139-145
• [雑誌論文] The GT to GC single nucleotide polymorphism at the beginning of an alternative exon 2C of human MTH1 gene confers an amino terminal extension that functions as a mitochondrial targeting signal. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sakai, Y., Oda, H., Yoshimura, D., Furuichi, M., Kang, D., Iwai, S., Hara, T., Nakabeppu, Y.
  • 雑誌名: J. Mol. Med. 84・8 ページ: 660-670
• [雑誌論文] MTH1, an oxidized purine nucleoside triphosphatase, prevents the cytotoxicity and neurotoxicity of oxidized purine nucleotides. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakabeppu, Y., Kajitani, K., Sakamoto, K., Yamaguchi, H., Tsuchimoto, D.
  • 雑誌名: DNA Repair 5・7 ページ: 761-772
• [学会発表] Two distinct pathways of cell death triggered by oxidative damage to nuclear and mitochondrial DNAs. (2008)
  • 著者名/発表者名: Oka, S., et. al.
  • 学会等名: The Joint Symposium of the 3rdInternational Symposium of Institutes Network and Hot Spring Harbor-Global COE Symposium
  • 発表場所: 別府
  • 年月日: 2008-02-01
• [学会発表] Oxdative stress-induced intestinal tumorigenesis in mice with a targeted disruption of the Mutyh gene. (2007)
  • 著者名/発表者名: 中津可道, ら、
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] Nitric oxide induces cell death through oxidation of mitochondrial deoxynucleotide pools. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, J, et. al.
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] ゲノムに蓄積した8-オキソグアニンは染色体組換えを誘発する。 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大野みずき, ら、
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-13
• [学会発表] ITP結合タンパク質ITPBP1の生化学的特性の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 野中麻里, ら、
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-13
• [学会発表] 哺乳動物細胞における2-OH-ATPの生物学的影響 (2007)
  • 著者名/発表者名: 太田詠子, ら、
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-13
• [学会発表] ITPA-deficient mouse embryonic fibroblasts exhibit chromosomal aberrations. (2007)
  • 著者名/発表者名: Abolhassani, N, et. al.
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-12
• [学会発表] 核とミトコンドリアゲノムに蓄積した8-オキソグアニンは異なる2つの経路による細胞死を誘導する (2007)
  • 著者名/発表者名: 岡素雅子, ら、
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-11
• [学会発表] Oxidative stress-induced tumorigenesis in the small intestine of Mutyh-deficient mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsuzuki, T, et. al.
  • 学会等名: 日本環境変異学会・第36回大会
  • 発表場所: 北九州
  • 年月日: 2007-11-29
• [学会発表] Msh2欠損マウスにおける酸化ストレス誘発消化管発癌 (2007)
  • 著者名/発表者名: 朴晶淑, ら、
  • 学会等名: 日本放射線影響学会・第50回大会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2007-11-15
• [学会発表] Mutyh遺伝子欠損マウスにおける酸化ストヒス誘発消化管腫瘍の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 續輝久, ら、
  • 学会等名: 日本放射線影響学会・第50回大会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2007-11-15
• [学会発表] Disruption of Defence Mechanisms Against Oxidative Damage in Nucleic Acids and the Affect of Polyphenols. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nalaneppu, Y, et. al.
  • 学会等名: 3rdInternational Conference on Polyphenol and Health
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2007-10-25
• [学会発表] Defenses against damage in nucleotide pools and suppression ofcarcinogenesis, neurodegeneration and heart failure. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakabeppu Y, et. al.
  • 学会等名: 38thAnnual Meeting of the Environmental Mutagen Society
  • 発表場所: Atlanta, GA, USA
  • 年月日: 2007-10-22
• [学会発表] Oxidative stress-induced tumorigenesis in the small intestine of Mutyh-deficient mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsuzuki, T, et. al.
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] Oxidative stress-induced tumorigenesis in the small intestine of Mutyh-deficient mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Piao, J, et. al.
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-10-03
• [学会発表] 8-オキソグアニンのゲノム蓄積は染色体組換えを促進する。 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大野みずき, ら、
  • 学会等名: 第79回日本遺伝学会大会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2007-09-20
• [学会発表] Mutyh遺伝子欠損マウスにおける酸化ストヒス誘発腫瘍における癌関連遺伝子の突然変異解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 中津可道, ら、
  • 学会等名: 第79回日本遺伝学会大会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2007-09-20
• [学会発表] Oxidative damage in nucleic acids in Huntington's disease model (2007)
  • 著者名/発表者名: Sheng, Z, et. al.
  • 学会等名: 第30回日本神経科学大会・第50回日本神経化学会大会・第17回日本神経回路学会大会 合同学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-09-10
• [学会発表] 8-オキソグアニンのゲZム蓄積は相同染色体組換えを促進し遺伝附多様性を生み出す原動力となる。 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大野みずき, ら、
  • 学会等名: 第9回日本進化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2007-09-01
• [学会発表] Oxidative stress-induced intestinal tumorgenesis in mice with a targeted disruption of the Mutyh gene (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsuzuki, T, et. al.
  • 学会等名: The 13thInternational Congress of Radiation Research
  • 発表場所: San Franxisco, CA, USA
  • 年月日: 2007-07-10
• [学会発表] Celldeath caused by 8-oxoguanine (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakabeppu, Y
  • 学会等名: 3rdJapan-US DNA Repair Meeting
  • 発表場所: Akiu, Sendai,
  • 年月日: 2007-05-08
• [学会発表] Two distince pathways of cell death triggered by oxidative damge to nuclear and mitochondrial DNAs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Oka, S., et. al.
  • 学会等名: Nordic Region Workshop on Mitochondria(Scandomit 07)
  • 発表場所: Mirikka, Finland
• [図書] 遺伝子変異の機構 図説 分子病態学 4版(一瀬白帝, 鈴木宏治 編集) (2008)
  • 著者名/発表者名: 中別府雄作
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Prvention of the mutagenecity and cytotoxicity of oxidized pruine nucleotides. In Evands, M.D. and Cooke, M.S.(eds), Oxidative Damage to Nucleic Acids. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakabeppu, Y., et. al.
  • 出版者: Springer, Austin, TX
• [図書] DNA Replication and Transcription: In Meyrers RA(eds), Genomics and Genetics: From Molecular Details to Analysis and Techniques. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakabeppu, Y., et. al.
  • 出版者: Wiley-VCH Verlag GmbH and Co., Weinheim, Germany
• [図書] Prevention of the mutagenecity and cytotoxicity of oxidized purine nucleotides, In Oxidative Damage to Nucleic Acids (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakabeppu, Y., Behmanesh, M., Yamaguchi, H., Yoshimura, D., Sakumi, K
  • 総ページ数: 14
  • 出版者: Landes Bioscience/Eurekah, Georgetown, TX. USA
• [図書] DNA Replication and Transcription. (From Molecular Details to Analysis and Techniques)(In : Meyers RA, editor. Genomics and Genetics) (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakabeppu Y, Maki H, Sekiguchi. M
  • 総ページ数: 27
  • 出版者: Wiley-VCH Verlag GmbH ＆ Co., Weinheim, Germany
• [備考]
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/nfg/index.html