がん細胞の浸潤・転移に対するリゾ脂質性シグナル分子受容体標的薬剤の治療効果

• 研究課題/領域番号: 18015007
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 岡島 史和 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (30142748)
• 研究分担者: 戸村 秀明 群馬大学, 生体調節研究所, 准教授 (70217553) ; 佐藤 幸市 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (00302498)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 10,600千円 (直接経費: 10,600千円); 2007年度: 5,300千円 (直接経費: 5,300千円); 2006年度: 5,300千円 (直接経費: 5,300千円)
• キーワード: リゾホスファチジン酸 / スフィンゴシン1-リン酸 / Ki16425 / グリオーマ / S1P2受容体 / RhoA / Rap / PTEN / 膵臓がん細胞 / 浸潤 / 細胞遊走 / Rac

研究概要

リゾ脂質性分子であるリゾホスファチジン酸(LPA)は癌細胞運動を強力に促進する。一方、スフィンゴシン1-リン酸(S1P)はLPAの細胞遊走活性を抑制する。また、β-アドレナリンアゴニストもLPA応答を抑制することを見いだした。本研究ではこれらの新しいLPA作用に対する抑制シグナル解析、さらに、我々の開発したLPA受容体アンタゴニストKi16425のインビボにおける作用解析を行った。その結果、インビトロ:(1)グリオーマ細胞においてS1PはS1P2受容体を介してLPAによる細胞遊走、浸潤を抑制する。S1P2受容体を介した抑制作用に関し特にRhoを介したRac経路に対する効果について解析した結果、LPAはRhoAを活性化しないが、S1P刺激はRhoAを活性化することが確認された。(2)また、ドミナントネガチブRhoA、G_<12/13>を介したシグナルを遮断するp115RhoGEFのRGS蛋白の過剰発現実験などから、S1P2受容体はG_<12/13>/RhoAを介してRacを抑制していることが示唆された。(3)複数のグリオーマ細胞でPTENの発現とS1Pの遊走抑制応答を解析したところ、PTENを発現しないU87MG、1321N1 astrocytomaでもS1Pによる著明な抑制が確認された。従って、最近報告されたS1P2作用にPTENが必須であるということはグリオーマに関してはあてはまらないと考えられた。(4)β-アゴニストもRacの抑制を伴い細胞遊走を抑制するが、この作用にはRhoAではなくcAMP/Rapの関与が示唆された。現在、詳細な解析をすすめている。これに関連してcAMPホスホジエステラーゼ阻害薬であるシロスタゾールも遊走を抑制した。インビボ:(5)膵臓がん細胞YAPC-PDをヌードマウス腹腔内に投与すると3〜4週間後に腹膜播種が観察される。Ki16425を投与すると生存が若干延びること、また、興味あることに肝臓への浸潤(あるいは転移)が明らかに抑制されることを観察している。しかし、生存には劇的な変化がないことからさらに実験条件を検討したい。今後、LPA受容体アンタゴニストに加え、S1P2受容体アゴニスト、cAMP関連薬のグリオーマ治療へ応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] S1P2 receptors mediate inhibition of glioma cell migration through Rho signaling pathways independent of PTEN. (2008)
  • 著者名/発表者名: Malchinkhuu E, Sato K, Maehama T, Mogi C, Tomura H, Ishiuchi S, Yoshimoto Y, Kurose H and Okajima F.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 366 ページ: 963-968
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resolvin E1 dampens airway inflammation and hyperresponsivenes s in a murine model of asthma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Hisada T, Ishizuka T, Utsugi M, Kawata T, Shimizu Y, Okajima F, Dobashi K, Mori M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 367 ページ: 509-515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E2 production in response to acidic pH through OGR1 in a human osteoblastic cell line. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomura H, Wang JQ, Liu JP, Komachi M, Damirin A, Mogi C, Tobo M, Mochi H, Tamoto K, Im DS, Sato K, and Okajima F.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of lipoprotein-associated lysophospholipids in migratory activity of coronary artery smooth muscle cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Damirin A, Tomura H, Komachi M, Liu JP, Mogi C, Tobo M, Wang JQ, Kimura T, Kuwabara A, Yamazaki Y, Ohta H, Im DS, Sato K. Okaiima F.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 292
  • 査読あり
• [雑誌論文] Previously postulated "ligand-independent" signaling of GPR4 is mediated through proton-sensing mechanisms. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tobo M, Tomura H, Mogi C, Wang JQ, Liu JP, Komachi M, Damirin A, Kimura T, Murata N, Kurose H, Sato K, Okajima F.
  • 雑誌名: Cell Signal. 19 ページ: 1745-1753
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dioleoyl phosphatidic acid increases intracellular Ca2+ through endogenous LPA receptors in C6 glioma and L2071 fibroblasts. (2007)
  • 著者名/発表者名: Chang YJ, Kim YL, Lee YK, Sacket SJ, Kim K, Kim HL, Han M, Bae YS, Okajima F, Im DS.
  • 雑誌名: Prostaglandins Other Lipid Mediat. 83 ページ: 268-276
  • 査読あり
• [雑誌論文] HDL-like lipoproteins in cerebrospinal fluid affect neural cell activity through lipoprotein-associated sphingosine 1-phosphate. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Malchinkhuu E, Horiuchi Y, Mogi C, Tomura H, Tosaka M, Yoshimoto Y, Kuwabara A, Okajima F.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 292 ページ: 649-654
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of ABCA1 transporter in sphingosine 1-phosphate release from astrocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Malchinkhuu E, Horiuchi Y, Mogi C, Tomura H, Tosaka M, Yoshimoto Y, Kuwabara A, Okajima F.
  • 雑誌名: J Neurochem. 103 ページ: 2610-2619
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of lipoprotein-associated lysophospholipids in migratory activity of coronary artery smooth muscle cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Damirin, A, Tomura H, Komachi, M, Liu, JP, Mogi, C, Tobo M, Wang JO, Kimura, T, Kuwabara, A, Yamazaki, Y, Ohta, H, Im, DS, Sato, K, Okajima, F
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol (印刷中)
• [雑誌論文] Dioleoyl phosphatidic acid increases intracellular Ca^<2+> through endogenous LPA receptors in C6 glioma and L2071 fibroblasts. (2007)
  • 著者名/発表者名: Chang, YJ., Kim YL., Lee, YK., Sacket, SJ., Kim, K., Kim, HL., Han, M., Bae, YS., Okajima, F., Im, DS.
  • 雑誌名: Prostaglandins ＆ Other Lipid Mediators (印刷中)
• [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate receptors mediate stimulatory and inhibitory signalings for expression of adhesion molecules in endothelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura, T., Tomura, H., Mogi, C, Kuwabara, A., Ishiwara, M., Shibasawa, K., Sato, K., Ohwada, S., Im, DS., Kurose, H., Ishizuka, T., Murakami, M., Okajima, F.
  • 雑誌名: Cell.Signal. 18 ページ: 841-850
• [雑誌論文] Does sphingosine 1-phosphate play a protective role in the course of pulmonary tuberculosis? (2006)
  • 著者名/発表者名: Garg, SK., Santucci, MB., Panitti, M., Pucillo, L., Bocchino, M., Okajima, F., Bisen, PS., Saltini, C., Fraziano, M.
  • 雑誌名: Clin.Immunol. 121 ページ: 260-264
• [雑誌論文] Role of scavenger receptor class B type I and sphingosine 1-phosphate receptors in high-density lipoprotein-induced inhibition of adhesion molecule expression in endothelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura, T., Tomura, H., Mogi C., Kuwabara, A., Damirin, A., Ishizuka, T., Sekiguchi, A., Ishiwara M., Im, DS., Sato, K., Murakami, M., Okajima, F.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 281 ページ: 37457-37467
• [雑誌論文] Albumin functions as an inhibitor of T cell adhesion in vitro. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kim, YL., Im, YJ., Lee, YK., Ha, NC., Bae, YS., Lim, SM., Okajima, F., Im, DS.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 351 ページ: 953-957
• [学会発表] Spingosine 1-phosphate and isoproterenol negatively but differently regulate LPA-induced migration in human glioma cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Malchikhuu Enkbzol, 佐藤幸市、岡島史和
  • 学会等名: 第49回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 北海道大学、学術交流会館(札幌)
• [学会発表] 膵臓がん細胞の遊走におけるLPA受容体の役割分担 (2007)
  • 著者名/発表者名: 小町麻由美、戸村秀明、岡島史和
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会、第80回日本生化学会大会合同大会BMB2007
  • 発表場所: 横浜(パシフィコ横浜)
• [学会発表] S1P is unlikely to utilize PTEN-dependent pathway in S1P_2 receptor-mediated inhibitory action on glioma cell migration (2007)
  • 著者名/発表者名: Enkhzol Malchinkhuu, KOICHI Sato and Fumikazu Okajima
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会、第80回日本生化学会大会合同大会BMB2007
  • 発表場所: 横浜(パシフィコ横浜)
• [備考]
  • URL: http://imcr.showa.gunma-u.ac.jp/lab/signal/index.html