抗腫瘍免疫賦活能を有する癌特異的複製型ヘルペスウイルスベクターの基礎開発

• 研究課題/領域番号: 18015011
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤堂 具紀 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80272566)
• 研究分担者: 稲生 靖 東京大学, 医学部・附属病院, 特任講師 (50372371) ; 田中 実 東京大学, 医学部・附属病院, 助教 (50332581)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 11,200千円 (直接経費: 11,200千円); 2007年度: 5,600千円 (直接経費: 5,600千円); 2006年度: 5,600千円 (直接経費: 5,600千円)
• キーワード: 癌 / ウイルス / バイオテクノロジー / ゲノム / 遺伝子

研究概要

本研究は、ウイルスゲノムを遺伝子工学的に改変して、癌細胞で選択的に複製する増殖型単純ヘルペスウイルスI型(HSV-1)ベクターに直接免疫刺激遺伝子を挿入し、ウイルス複製に伴う直接的な殺細胞効果に加え強力な抗腫瘍免疫作用を有する新治療ベクターの研究開発を目的とした。三重欠失変異を有する増殖型HSV-1(T-01)のICP6遺伝子欠失部位に、任意の治療遺伝子を組み込むことのできるHSV-1ベクター作製系(BACシステム)を利用した。HSV-1に感受性の高いA/Jマウスと、同系で低免疫原性のNeuro2a神経芽腫細胞を用いて評価を行った。マウスIL-12遺伝子を挿入したT-mfIL12は、両側皮下腫瘍モデルにおける片側腫瘍内投与で、両側いずれの腫瘍に対してもT-01に比べ有意に高い抗腫瘍効果を示した。遠隔腫瘍に対する
T-mfIL12の効果はTリンパ球の免疫反応を介することが判明した。更にマウスIL-23を、IRESを用いて2つのサブユニットを発現させたT-mIL23iresと、single chainとして発現させた
T-mIL23scを作製した。In vitroではいずれもT-01と同等のウイルス複製能を示したが、
T-mIL23scはT-mIL23iresに比べ約100倍高いIL-23発現量を示した。皮下腫瘍モデルにおける腫瘍内投与では、T-mIL23iresとT-mIL23scはいずれもT-01に比べ有意に高い抗腫瘍効果を示したが、低用量ではT-mIL23scの方がT-mIL23iresに比べより高い効果を呈した。両側皮下腫瘍モデルにおける片側投与で、T-mfIL12とT-mIL23scを併用すると、両側いずれの腫瘍に対しても、それぞれの単独投与に比べ有意に高い治療効果を示した。種々の抗腫瘍免疫賦活活性を有する癌特異的複製型HSV-1の効果的な使用により、低用量で高い治療効果を出せることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Pilot study of anti-angiogenic vaccine using fixed whole endothelium in patients with progressive malignancy after failure of conventional therapy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Okaji Y, Tsuno NH, Tanaka M, Yoneyama S, Matsuhashi M, Kitayama J, Saito S, Nagura Y, Tsuchiya T, Yamada J, Tanaka J, Yoshika N, Nishikawa T, Shuno Y, Todo T, Saito N, Takahashi K, Nagawa H
  • 雑誌名: Eur J Cancer 44 ページ: 383-390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncolytic virus therapy using genetically engineered herpes simplex viruses. (2008)
  • 著者名/発表者名: Todo T
  • 雑誌名: Frontiers in Bioscience 13 13 ページ: 2060-2064
  • 査読あり
• [雑誌論文] 機能MRI/MEGを用いた術前言語機能局在診断 (2008)
  • 著者名/発表者名: 鎌田恭輔、太田貴裕、川合謙介、藤堂具紀、川原信隆、森田明夫、斎藤延人
  • 雑誌名: 脳神経外科ジャーナル 17 ページ: 4-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脳腫瘍のウイルス療法 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅道、藤堂具紀
  • 雑誌名: 分子細胞治療 7 ページ: 129-134
• [雑誌論文] 脳実質内脳腫瘍の化学治療-最近の薬物治療の動向- (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中実、藤堂具紀
  • 雑誌名: 画像診断 28 ページ: 430-437
  • 査読あり
• [雑誌論文] <特集>腫瘍内科診療データファイル、III.疾患からみる各種癌の診断・治療、1.脳・頭頸部、脳腫瘍 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中実、藤堂具紀
  • 雑誌名: 内科 100 ページ: 1114-1123
• [雑誌論文] Visualization of the frontotemporal language fibers by tractography combined with functional magnetic resonance imaging and magnetoencephalography (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Todo T, Masutani Y, Aoki S, Ino K, Morita A, Saito N
  • 雑誌名: J Neurosurg 106 ページ: 90-98
• [雑誌論文] Expressive and receptive language areas determined by a non-invasive reliable method using functional magnetic resonance imaging and magnetoencephalography (2007)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Sawamura Y, Takeuchi F, Kuriki S, Kawai K, Morita A, Todo T
  • 雑誌名: Neurosurgery 60(2) ページ: 296-306
• [雑誌論文] Oncolytic virus therapy using genetically engineered herpes simplex viruses (2007)
  • 著者名/発表者名: Todo T
  • 雑誌名: Gene Therapy 2007 ページ: 130-136
• [雑誌論文] Oncolytic herpes simplex virus type 1 and host immune responses (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara H, Todo T
  • 雑誌名: Current Cancer Drug Target 7 ページ: 149-155
• [雑誌論文] Dissociated expressive and receptive language functions on MEG, functional MRI and amytal test : A case study and literature review (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamada K, Takeuchi F, Kuriki S, Todo T, Morita A, Sawamura Y
  • 雑誌名: J Neurosurg 104 ページ: 598-607
• [雑誌論文] Triple combination of oncolytic HSV-1 vectors "armed" with interleukin 12, interleukin 18 or soluble B7-1 results in enhanced antitumor efficacy (2006)
  • 著者名/発表者名: Ino Y, Saeki Y, Fukuhara H, Todo T
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 12(2) ページ: 643-652
• [雑誌論文] 増殖型ヘルペスウイルスを用いた脳腫瘍治療 (2006)
  • 著者名/発表者名: 宮本伸哉, 藤堂具紀
  • 雑誌名: 脳神経外科ジャーナル 15(2) ページ: 97-104
  • NAID: 110004061386
• [雑誌論文] αヘルペスウイルスの医学的利用-脳腫瘍治療への臨床応用 (2006)
  • 著者名/発表者名: 宮本伸哉, 藤堂具紀
  • 雑誌名: 日本臨床 64(3) ページ: 355-360
• [雑誌論文] 単純ヘルペスウイルスI型を用いた癌のウイルス療法の開発 (2006)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀, 稲生靖
  • 雑誌名: 実験医学 24(1) ページ: 11-16
• [雑誌論文] 脳腫瘍の遺伝子治療 (2006)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀, 宮本伸哉
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 216(10) ページ: 749-754
• [雑誌論文] Oncolytic HSV armed with platelet factor 4, an antiangilogenic agent, shows enhaced efficacy (2006)
  • 著者名/発表者名: Liu T, Zhang T, Fukuhara H, Kuroda T, Todo T, Martuza RL, Rabkin SD, Kurtz A
  • 雑誌名: Mol Ther 14(6) ページ: 789-797
• [雑誌論文] Dominant-negative FGF receptor expression enhances antitumoral potency of oncolytic HSV in neural tumors (2006)
  • 著者名/発表者名: Liu T, Zhang T, Fukuhara H, Kuroda T, Todo T, Canron X, Bikfalvi A, Martuza RL, Kurtz A, Rabkin SD
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 12 ページ: 6791-6799
• [雑誌論文] Flip-Flop : HSV-BAC bacterial artificial chromosome based system for rapid generation of recombinant herpes simplex virus vectors using two independent site-specific recombinases (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuroda T, Martuza RL, Todo T, Rabkin SD
  • 雑誌名: BMC Biotechnology 6 ページ: 40-40
• [学会発表] 遺伝子組換えヘルペスウイルスを用いたがんのウイルス療法の開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 第6回遺伝子治療シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2008-02-01
• [学会発表] がんのウイルス療法の開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 先端医療開発研究シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2008-01-22
• [学会発表] 遺伝子組換えHSV-1を用いたウイルス療法の臨床開発(ランチョンセミナー) (2007)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 第13回日本遺伝子治療学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 遺伝子組換えHSV-1のがん治療への応用 (2007)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 第14回ヘルペス感染症フォーラム
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] インターロイキン23発現型単純ヘルペスウイルスI型によるウイルス療法 (2007)
  • 著者名/発表者名: 稲生 靖、関 毅、福原 浩、斉藤 延人、藤堂 具紀
  • 学会等名: 第8回日本分子脳神経外科学会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 星細胞腫の長期治療成績からみた治療スタンダードの検討:130例の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀、田中実、稲生靖、高橋雅道、斎藤延人
  • 学会等名: 第66回日本脳神経外科学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] インターロイキン23発現型増殖型単純ヘルペスウイルスI型による脳腫瘍治療 (2007)
  • 著者名/発表者名: 稲生 靖、関 毅、福原 浩、斉藤 延人、藤堂 具紀
  • 学会等名: 第66回日本脳神経外科学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] HUVECワクチン療法による抗腫瘍血管療法の試み-脳腫瘍と大腸がんの比較- (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中実、稲生靖、斉藤延人、藤堂具紀
  • 学会等名: 第66回日本脳神経外科学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] がんのウイルス療法(モーニングレクチャー) (2007)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 遺伝子工学的に改変したヘルペスウイルスの癌治療への応用(シンポジウム「最先端工学技術の癌治療への応用」) (2007)
  • 著者名/発表者名: 藤堂具紀
  • 学会等名: 第45回日本癌治療学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] インターロイキン23発現型武装増殖型単純ヘルペスウイルスI型の開発 (2007)
  • 著者名/発表者名: 稲生 靖、関 毅、福原 浩、斉藤 延人、藤堂 具紀
  • 学会等名: 第25回日本脳腫瘍学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] HUVECワクチン療法による抗腫瘍血管療法の試み-脳腫瘍と大腸がんの比較- (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中実、稲生靖、斉藤延人、藤堂具紀
  • 学会等名: 第25回日本脳腫瘍学会総会
  • 発表場所: 東京
• [図書] 野村和弘、森山節子(監)、渋井壮一郎(編)『がん患者看護 実践シリーズ1 脳腫瘍』:「脳腫瘍患者の予後」 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田中実、藤堂具紀
  • 出版者: メヂカルフレンド社