リポソーム化ビスフォスフォネートによる血管新生を介したがん治療戦略

• 研究課題/領域番号: 18015038
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 小野 眞弓 九州大学, 薬学研究院, 客員教授 (80128347)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 10,600千円 (直接経費: 10,600千円); 2007年度: 5,300千円 (直接経費: 5,300千円); 2006年度: 5,300千円 (直接経費: 5,300千円)
• キーワード: ビスフオスフオネート / 血管新生 / がん治療 / トランスレーショナルリサーチ / 炎症 / がん / マクロファージ / サイトカイン / IL-1

研究概要

血管新生はがんの発症から増大、転移、浸潤などの悪性進展に深く関与している。近年がんの発症に慢性炎症が関与することが報告されている。又がん細胞と間質の相互作用ががんの増大に寄与していることも重要な鍵をにぎっている。我々はがんの増大および血管新生を標的とする新しい治療戦略としてがんの間質の炎症反応と浸潤マクロファージに注目して研究を続けている。現在までに炎症性サイトカインであるIL-1βを用いたマウス角膜での血管新生の系や、IL-1βを高発現している肺癌細胞移植モデル系を駆使してIL-1βが血管新生やがんの増大を誘導すること、これにはマクロファージの浸潤が関与していることを明らかにした。本研究では腫瘍応答マクロファージを標的とする目的でリボソーム化ビスフォスフォネートや選択的COX2阻害薬、デキサメサゾン、NF-κB標的薬剤を用いた。特にIL-1β高発現癌細胞により誘導されるがん移植モデル系ではこれらの薬剤により、腫瘍増大や血管新生の抑制が観察された。特にビスフォスフォネート製剤のリボソーム化はマクーロファージの標的薬剤になり、担癌マウス血中でのマクロファージ数の減少を観察すると同時にビスフォスフォネートを低濃度で投与が可能であることを示した。またin vitro、in vitroにおいてもIL-1βはNF-κBの発現を誘導することによって血管新生関連因子(IL-8, VEGFA、MMP-9)やマクロファージの走化因子(MCP・1)の発現が亢進されることを示した。またこの発現亢進はNF-κB標的薬剤により抑制されることを観察した。

研究成果

• [雑誌論文] Ets Transcription factors Regulate Peroxiredoxin1 and Peroxiredoxin5 Expression through their Interaction with the High Mobility Group Protein HMGB1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Shiota, M.・Izumi, H.・Miyamoto, N.・Onitsuka, T.・Kashiwagi, E.・Kidani, A.・Hirano, G.・Ono, M.・Kuwano, M.・Naito, S.・Sasaguri, Y.・Kohno, K
  • 雑誌名: J.Biol.Chem (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dexamethasone inhibits IL-1□-induced corneal neovascularization: role of NF-□B-activated stromal cells in inflammatory angiogenesis (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakao, S.・Hata, Y.・Miura, M.・Noda, K.・Kinura, Y.・Kawahara, S.・Kita, T.・Hisatomi, T.・Nakazawa, T.・Jin, Y.・Dana, R.・Kuwano, M.・Ono, M.・Ishibashi, T.・Hafezi-Moghadam, A.
  • 雑誌名: Am.J.Path 171 ページ: 1058-1065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammatory stimuli from macrophages and cancer cells synergistically promote tumor growth and angiogenesis (2007)
  • 著者名/発表者名: Kimura, Y.・Watari, K.・Fotovati, A.・Hosoi, F.・Yasumoto, K.・Izumi, H.・Kohno, K.・Umezawa, K.・Iguchi, H.・Shirouzu, K.・Takamori, S.・Kuwano, M.・Ono, M.
  • 雑誌名: Cancer scicence 98 ページ: 2009-2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Akt-dependent nuclear localisation of Y-box-binding protein 1 in acquisition of malignant characteristics by human ovarian cancer cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Basaki, Y. et al.
  • 雑誌名: Oncogene (in press)
• [雑誌論文] 癌浸潤・転移における間質細胞の役割を探る (2007)
  • 著者名/発表者名: 小野 真弓
  • 雑誌名: 分子消化器病 4 (in press)
• [雑誌論文] PTEN/Akt signaling through epidermal growth factor receptor is prerequisite for angiogenesis by hepatocellular carcinoma cells that is susceptible to inhibition by gefitinib. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ueda, S. et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 66 ページ: 5346-5353
• [雑誌論文] 17β-Estradiol induces downregulation of Cap43/NDRG1/Drg-1, a putative differentiation-related and metastasis suppressor gene, in human breast cancer cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fotovati., A.et al.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 12 ページ: 3010-3018
• [雑誌論文] Tumor growth suppression in pancreatic cancer by a putative metastasis suppressor gene Cap43/NDRG1/Drg-1 through modulation of angiogenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Maruyama, Y. et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 66 ページ: 6233-3242
• [雑誌論文] Bastadin 6, a spongean brominated tyrosine derivative, inhibits tumor angiogenesis by inducing selective apoptosis to endothelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Aoki, S. et al.
  • 雑誌名: Anti-Cancer Drugs. 17 ページ: 269-278
• [雑誌論文] High expression of insulin-like growth factor binding protein-3 is correlated with lower portal invasion and better prognosis in human hepatocellular carcinoma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Aishima, S. et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 97 ページ: 1182-1190
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of EGFR activation and responses to Gefitinib and other EGFR-targeting drugs. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ono, M.et al.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 12 ページ: 7242-7251
• [雑誌論文] The upregulation of type I interferon receptor gene plays a key role in hepatocellular carcinoma cells in the synergistic antiproliferative effect by 5-fluorouracil and interferon-α. (2006)
  • 著者名/発表者名: Oie, S.et al.
  • 雑誌名: International Journal of oncology 29 ページ: 1469-1478
• [学会発表] The role of tumor-associated macrophages in malignant cancer progression
  • 著者名/発表者名: 小野 眞弓
  • 学会等名: 日本癌学会シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
• [図書] 癌と血管新生の分子生物学 6.血管新生におけるマクロファージ系細胞の関与. (2006)
  • 著者名/発表者名: 小野 眞弓
  • 総ページ数: 190
  • 出版者: 南山堂
• [産業財産権] 骨転移抑制剤 (2006)
  • 発明者名: 平岡弘二 永田見生 桑野信彦 小野眞弓
  • 権利者名: 学校法人 久留米大学
  • 出願年月日: 2006-08-04