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染色体末端の維持機構を標的とした癌分子治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 18015047
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関(財)癌研究会

研究代表者

清宮 啓之  財団法人癌研究会, 癌化学療法センター・分子生物治療研究部, 部長 (50280623)

研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
10,800千円 (直接経費: 10,800千円)
2007年度: 5,500千円 (直接経費: 5,500千円)
2006年度: 5,300千円 (直接経費: 5,300千円)
キーワードがん / 分子標的治療 / テロメア / テロメラーゼ / DNA損傷 / 染色体 / 遺伝子発現 / 抗がん剤 / 阻害剤 / アポトーシス / xenograft
研究概要

テロメラーゼ阻害剤の制がん効果は標的がん細胞のテロメア短縮を介するが、最近ではテロメア短縮に依存しない新たな制がん機序の存在も示唆されている。本研究は、がん分子標的治療への応用を目指す立場から、染色体末端維持機構の修飾によって生じる細胞応答を明らかにすることを目的とし、以下の成果を得た。1.テロメラーゼ阻害剤MST-312の新たな制がん機序MST-312のがん細胞増殖抑制効果は、テロメアが短いがん細胞ほど顕著に認められた。MST-312高感受性がん細胞株では、処理後短時間のうちにテロメアにDNA損傷応答因子が集積し、また、テロメアを検出限界以下まで消失した染色体末端が頻出した。一方、ヒトがん細胞としては例外的に極めて長いテロメアを保持したがん細胞株を複数同定し、これらの細胞株もMST-312に高感受性を示すことを見出した。染色体像を観察したところ、同剤は非テロメア部位にもDNA二本鎖切断を生じさせることが明らかになった。2.がん細胞におけるテロメラーゼの新機能テロメラーゼ触媒サブユニットhTERTを過剰発現したがん細胞株を樹立し、同酵素活性の増強とテロメア伸長を確認した。このときの遺伝子発現変化をGeneChipアレイにて網羅的に解析した。対照としてテロメア伸長因子タンキラーゼ1の過剰発現株を樹立し、同様にアレイデータを取得した。siRNAによるhTERTのノックダウン系も確立した。これらをもとにテロメラーゼの新機能を反映した発現signatureを同定すべく、アレイデータの蓄積作業を進めた。3.テロメアフィンガープリントの描出昨年度に続き、ヒトがん細胞パネル39系におけるテロメア関連因子群の蛋白質発現を定量数値化し、データベースの拡充を進めた。標準的抗がん剤の感受性フィンガープリントとのコンペア解析を実施し、発現量と感受性が有意に相関する組み合わせを多数同定した。

報告書

(2件)
  • 2007 実績報告書
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2008 2007 2006 その他

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (12件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Evaluation of tankyrase inhibition in whole cells2008

    • 著者名/発表者名
      Ohishi, T.
    • 雑誌名

      Methods Mol Biol 405

      ページ: 133-146

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Telomere elongation by a mutant tankyrase 1 without TRF1 poly (ADP-ribosyl) ation2008

    • 著者名/発表者名
      Muramatsu, Y.
    • 雑誌名

      Exp Cell Res 314

      ページ: 1115-1124

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] hnRNP A3 binds to and protects mammalian telomeric repeats in vitro2007

    • 著者名/発表者名
      Tanaka, E.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 358

      ページ: 608-614

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cross-species difference in telomeric function of tankyrase 12007

    • 著者名/発表者名
      Muramatsu, Y.
    • 雑誌名

      Cancer Sci 98

      ページ: 850-857

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The telomeric PARP, tankyrases, as targets for cancer therapy.2006

    • 著者名/発表者名
      Seimiya, H.
    • 雑誌名

      Br. J. Cancer 94

      ページ: 341-345

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] G-Quadruplex stabilization by telomestatin induces TRF2 protein dissociation from telomeres and anaphase bridge formation accompanied by loss of the 3' telomeric overhang in cancer cells.2006

    • 著者名/発表者名
      Tahara, H.
    • 雑誌名

      Oncogene 25

      ページ: 1955-1966

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Cross-species difference in telomeric function of tankyrase 1.

    • 著者名/発表者名
      Muramatsu, Y.
    • 雑誌名

      Cancer Sci. (in press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Evaluation of tankyrase inhibition in whole cells.

    • 著者名/発表者名
      Ohishi, T.
    • 雑誌名

      Meth. Mol. Biol. (in press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] 内分泌療法抵抗性前立腺がんにおけるアンドロゲン受容体シグナル評価系の構築2008

    • 著者名/発表者名
      馬島 哲夫
    • 学会等名
      第8回関東ホルモンと癌研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2008-01-19
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] ヒトDNA複製因子(RPA)のテロメアにおける機能解析2007

    • 著者名/発表者名
      小林 由佳
    • 学会等名
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-12-13
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Anticancer effect of a telomerase inhibitor, MST-312, associated with telomere length and a premature aging-related protein2007

    • 著者名/発表者名
      Seimiya, H.
    • 学会等名
      AACR Special Conference "The Role of Telomeres and Telomerase in Cancer Research"
    • 発表場所
      San Francisco CA, USA
    • 年月日
      2007-12-07
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Involvement of Acyl-CoA synthetase 5 in survival of human glioma cells2007

    • 著者名/発表者名
      馬島 哲夫
    • 学会等名
      第66回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-10-05
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Tankyrase l suppresses mitotic abnormalities induced by Aurora A overexpression2007

    • 著者名/発表者名
      大石 智一
    • 学会等名
      第66回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-10-05
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Cross-species difference in telomeric function of tankyrase 12007

    • 著者名/発表者名
      村松 由起子
    • 学会等名
      第66回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-10-05
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Cancer therapy by a telomerase inhibitor, MST-3122007

    • 著者名/発表者名
      Seimiya, H.
    • 学会等名
      第66回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-10-04
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Intracellular reactions induced by a telomerase inhibitor and their impact on human cancer cell growth2007

    • 著者名/発表者名
      Seimiya, H.
    • 学会等名
      The 8th Japan-Korea Joint Symposium on Cancer and Ageing Research
    • 発表場所
      岐阜
    • 年月日
      2007-08-11
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Tankyrase l suppresses mitotic abnormalities induced by Aurora A overexpression2007

    • 著者名/発表者名
      Ohishi, T.
    • 学会等名
      The 8th Japan-Korea Joint Symposium on Cancer and Ageing Research
    • 発表場所
      岐阜
    • 年月日
      2007-08-11
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] グリオーマ生存における脂肪酸代謝酵素アシルCoAシンターゼの関与とその分子機構2007

    • 著者名/発表者名
      馬島 哲夫
    • 学会等名
      第11回がん分子標的治療研究会総会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2007-07-06
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] タンキラーゼ1の細胞分裂における機能的関与2007

    • 著者名/発表者名
      大石 智一
    • 学会等名
      第11回がん分子標的治療研究会総会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2007-07-05
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Acute anti-proliferative effect of a synthetic telomerase inhibitor, MST-312, on human cancer cells2007

    • 著者名/発表者名
      Seimiya, H.
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor Laboratory Meeting on Telomeres & telomerase
    • 発表場所
      Cold Spring Harbor NY, USA
    • 年月日
      2007-05-04
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.jfcr.or.jp/laboratory/ccc/molecularbiotherapy/index.html

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2018-03-28  

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