PI3キナーゼを分子標的にした新たな治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 18015049
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: (財)癌研究会
• 研究代表者: 矢守 隆夫 財団法人癌研究会, 癌化学療法センター・分子薬理部, 部長 (60200854)
• 研究分担者: 旦 慎吾 癌化学療法センター, 分子薬理部, 研究員 (70332202)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 10,100千円 (直接経費: 10,100千円); 2007年度: 5,100千円 (直接経費: 5,100千円); 2006年度: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円)
• キーワード: Cancer Cell Informatics / 分子標的予測 / がん / がん細胞パネル / PI3K / 薬剤感受性 / 抗がん剤探索 / データーベース / データベース

研究概要

1.ZSTK474の分子機序の解析およびその効果増強法の開発
ZSTK474は種々のがん細胞にG_0/G_lアレストを誘導したが、アポトーシスは起こさなかった。ZSTK474によるG_0/G_1アレストの分子機構を解析するために、平成18年度までにZSTK474曝露前後の遺伝子発現変動をGeneChipを用いて解析した。その結果、CDC25Aの発現抑制と、CDKN2Bの発現誘導を同定した。本年度は、これらの遺伝子について詳しい解析を進めた。ウェスタンブロットにより、ZSTK474暴露後3h以内にCDC25A蛋白質の発現が減少したこと、CDC25Aの減少に伴いその脱リン酸化基質であるCDK2蛋白質のリン酸化体が一過的に増加し、核内CDK2が減少したことを示した。また、CDKN2B遺伝子産物であるp15Ink4Bの発現が上昇し、リン酸化pRB蛋白質の減少が認められた。以上のことから、これらの遺伝子の発現変動が協調的に働いてG_0/G_1アレストを誘導しているものと示唆された。
2.PI3K触媒サブユニットサブタイプの機能解析と特異的阻害剤の探索
平成18年度までに確立したPI3K触媒サブユニットα・β・γ・δの各サブタイプの絶対定量法を利用して、39種類のヒト固形がん細胞株JFCR39での発現レベルを測定した。その結果、α・βは予想通りユビキタスに発現していた。一方、γ・δアイソフォームは造血系細胞で特異的に発現するとされているが、今回、これらが複数の固形がん細胞株で有意に発現していることが判明した。このことから、γ・δアイソフォームのがんへの関与が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis of hybrid acetogenins, alpha, beta-unsaturated-gamma-lactone-free nitrogen-containing heterocyclic analogues, and their cytotoxicity against human cancer cell lines. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kojima N, Fushimi T, Maezaki N, Tanaka T, Yamori T.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and pharmacological evaluation of the novel pseudo-symmetric al tamoxifen derivatives as anti-tumor agents. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shiina I, Sano Y, Nakata K, Kiku chi T, Sasaki A, Ikekita M, Nagahara Y, Hasome Y, Yamori T, Yamazaki K.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 75(5) ページ: 1014-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Motif-programmed artificial protein induces apoptosis in several cancer cells by disrupting mitochondria. (2008)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Minamisawa T, Yamori T, Shiba K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 99(2) ページ: 398-406
  • NAID: 10024002827
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anticancer mechanisms of YC-1 in human lung cancer cell line, NCI-H226. (2008)
  • 著者名/発表者名: Chen CJ, Hsu MH, Huang LJ, Yamori T, Chung JG, Lee FY, Teng CM, Kuo SC.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 75(2) ページ: 360-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomics-based identification of biomarkers for predicting sensitivi ty to a PI3-kinase inhibitor in cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Akashi T, Nishimura Y, Wakatabe R, Shiwa M, Yamori T.
  • 雑誌名: Biochemical and biophysical research communicatio ns 352(2) ページ: 514-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel method for analyzing phosphoproteins using SELDI-TOF MS in com bination with a series of recombinant proteins. (2007)
  • 著者名/発表者名: Akashi T, Yamori T.
  • 雑誌名: Proteomics 7(14) ページ: 2350-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variation in cytostatic constituents of a sponge-derived Gymnascella dankaliensis by manipulating the carbon source. (2007)
  • 著者名/発表者名: Amagata T, Tanaka M, Yamada T, Doi M, Minoura K, Ohishi H, Yamori T, Numata A.
  • 雑誌名: Journal of natural products 70(11) ページ: 1731-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enantioselective Total Synthesis of (+)-〇ttelione A, (-)-〇ttelione B, (+)-3-epi-Ottelione A and Preliminary Evaluation of Their Antitumor Activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Araki H, Inoue M, Suzuki T, Yamori T, Kohno M, Watanabe K, Abe H, Katoh T.
  • 雑誌名: Chemistry 13(35) ページ: 9866-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and structure-activity relationships of taxuyunnanine C derivatives as multidrug resistance modulator in MDR cancer cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Bai J, Dai J, Bai L, Sakai J, Nishizawa S, Bai Y, Kikuchi M, Abe M, Yamori T, Tomida A, Tsuruo T, Hirose K, Ando M.
  • 雑誌名: Bioorganic & medicinal chemistry letters 17(13) ページ: 3722-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Application of in vivo ESR/spin-probe technique to monitor tumor in vivo in mouse footpad. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa K, Sakabe E, Kuninobu K, Yamori T, Tsuruo T, Yao T, Tsuneyoshi M, Utsumi H.
  • 雑誌名: Antioxidants & redox signaling 9(10) ページ: 1699-707
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative profiling of the gene expression for estrogen responsiveness in cultured human cell lines. (2007)
  • 著者名/発表者名: Inoue A, Seino Y, Terasaka S, Hayashi S, Yamori T, Tanji M, Kiyama R.
  • 雑誌名: Toxicol In Vitro 21(4) ページ: 741-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development and characterization of a model of liver metastasis using human colon cancer HCT-116 cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishizu K, Sunose N, Yamazaki K, Tsuruo T, Sadahiro S, Makuuchi H, Yamori T.
  • 雑誌名: Biological & pharmaceutical bulletin 30(9) ページ: 1779-83
  • NAID: 110006380268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Marine diterpenoids with a briarane skeleton from the Okinawan soft coral Pachyclavularia violacea. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Iwasaki J, Sato Y, Aoyagi M, Iguchi K, Yamori T.
  • 雑誌名: Chemical & pharmaceutical bulletin 55(12) ページ: 1671-6
  • NAID: 110006532106
  • 査読あり
• [雑誌論文] ZSTK474 is an ATP-competitive inhibitor of class I phosphatidylinositol 3 kinase isoforms. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kong D, Yamori T.
  • 雑誌名: Cancer science 98(10) ページ: 1638-42
  • NAID: 10019997789
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sesquiterpenoids and flavonoids from the aerial parts of Tithonia diversifolia and their cytotoxic activity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuroda M, Yokosuka A, Kobayashi R, Jitsuno M, Kando H, Nosaka K, Ishii H, Yamori T, Mimaki Y.
  • 雑誌名: Chemical & pharmaceutical bulletin 55(8) ページ: 1240-4
  • NAID: 110006366547
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urukthapelstatin A, a novel cytotoxic substance from marine-derived Mechercharimyces asporophorigenens YM11-542. I. Fermentation, isolation and biological activities. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Y, Kanoh K, Yamori T, Kasai H, Katsuta A, Adachi K, Shin- Ya K. Shizuri Y.
  • 雑誌名: The Journal of antibiotics 60(4) ページ: 251-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel candidate compound with urethane structure for anticancer drug development. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka A, Isama K, Tanimura S, Kohno M, Yamori T.
  • 雑誌名: Current drug discovery technologies 4(2) ページ: 69-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] Absolute quantification of four isoforms of the class I phosphoinositide-3-kinase catalytic subunit by real-time RT-PCR. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Dan S, Akashi T, Unno M, Yamori T.
  • 雑誌名: Biological & pharmaceutical bulletin 30(6) ページ: 1181-4
  • NAID: 110006278417
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of Action Mechanisms of Toxic Chemicals Using JFCR39, a Panel of Human Cancer Cell Lines. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu N, Nakamura T, Yamazaki K, Sadahiro S, Makuuchi H, Kanno J, Yamori T.
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 72(5) ページ: 1171-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of JTP-70902, a p15(INK4b)-inductive compound, as a novel MEKI/2 inhibitor. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Yoshida T, Kurachi R, Kakegawa J, Hori Y, Nanayama T, Hayakawa K, Abe H, Takagi K, Matsuzaki Y, Koyama M, Yogosawa S, Sowa Y, Yamori T, Tajima N, Sakai T.
  • 雑誌名: Cancer science 98(11) ページ: 1809-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] laziovianin A, a new isoflavone, from the leaves of Ateleia glaziovian a and its cytotoxic activity against human cancer cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yokosuka A, Haraguchi M, Usui T, Kazami S, Osada H, Yamori T, Mimaki Y.
  • 雑誌名: Bioorganic & medicinal chemistry letters 17(11) ページ: 3091-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glaziovianin A, a new isoflavone, from the leaves of Ateleia glazioviana and its cytotoxic activity against human cancer cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yokosuka, A., Haraguchi, M., Usui, T., Kazami, S., Osada, H., Yamori, T., Mimaki, Y.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. (in press)
• [雑誌論文] Absolute quantification of four isoforms of the class I phosphoinositide-3-kinase catalytic subunit by real-time RT-PCR. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, H., Dan, S., Akashi, T., Unno, M., Yamori, T.
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. (in press)
  • NAID: 110006278417
• [雑誌論文] Comparative profiling of the gene expression for estrogen responsiveness in cultured human cell lines. (2007)
  • 著者名/発表者名: Inoue, A., Seino, Y., Terasaka, S., Hayashi, SI., Yamori, T., Tanji, M., Kiyama, R.
  • 雑誌名: Toxicol. In Vitro. 21・4 ページ: 741-752
• [雑誌論文] Proteomics-based identification of biomarkers for predicting sensitivity to a PI3-kinase inhibitor in cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Akashi, T., Nishimura, Y., Wakatabe, R., Shiwa, M., Yamori, T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 352・2 ページ: 514-521
• [雑誌論文] Modification of pyrimidine derivatives from antiviral agents to antitumor agents. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura, H., Katoh, T., Kajimoto, T., Node, M., Hisaki, M., Sugimoto, Y., Majima, T., Uehara, Y., Yamori, T.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 26 ページ: 91-97
• [雑誌論文] Antitumor Activity of ZSTK474, a Novel Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi, S., Fukui, Y., Koshimizu, I., Yoshimi, H., Matsuno, T., Gouda, H., Hirono, S., Yamazaki, K., Yamori, T.
  • 雑誌名: J. Natl. Cancer Inst. 98・8 ページ: 545-556
  • NAID: 40015603056
• [雑誌論文] Autotaxin is overexpressed in glioblastoma multiforme and contributes to cell motility of glioblastoma by converting lysophosphatidylcholine to lysophosphatidic acid. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kishi, Y., Okudaira, S., Tanaka, M., Hama, K., Shida, D., Kitayama, J., Yamori, T., Aoki, J., Fujimaki, T., Arai, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281・25 ページ: 17492-17500
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of boronic acid containing cis-stilbenes as apoptotic tubulin polymerization inhibitors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, H., Kuroda, H., Saito, H., Suzuki, R., Yamori, T., Maruyama, K., Haga, T.
  • 雑誌名: Chem. Med. Chem. 1・7 ページ: 729-740
• [雑誌論文] Potent antitumor activity of 3,4-seco-8betaH-Ferna-4(23),9(11)-dien-3-oic acid (EC-2) and 3,4-seco-Oleana-4(23),18-dien-3-oic acid (EC-4), evaluated by an in vitro human cancer cell line panel. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, R., Wada, S., Yamada, T., Yamori, T.
  • 雑誌名: Planta Med. 72・14 ページ: 1347-1349
• [学会発表] Cancer Cell Informaticsとは〜その分子標的治療薬の創薬への応用〜 (2008)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫.
  • 学会等名: 北里大学薬学部公開シンポジウム
  • 発表場所: 北里大学
  • 年月日: 2008-02-22
• [学会発表] Identification of candidates for new drug, target and biomarker by mining data sets from a panel of human cancer cell lines: JFCR39. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamori T.
  • 学会等名: MBI Chemogenomics Workshop.
  • 発表場所: Ohio, USA
• [学会発表] Epigenetic silencing of the RecQ helicase genes in Japanese lung cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okui M, Ishikawa Y, Yamori T, Nakagawa K.
  • 学会等名: The 98-th Am Assoc Cancer Res (AACR) Annual Meeting.
  • 発表場所: Los Angeles, CA, U.S.A.
• [学会発表] Proteomic screening for biomarkers for predicting sensitivity to anticancer drugs by using SELDI-TOF MS. (2007)
  • 著者名/発表者名: Akashi T, Nishimura Y, Shiwa M, Yamori T.
  • 学会等名: The 98-th Am Assoc Cancer Res (AACR) Annual Meeting.
  • 発表場所: Los Angeles, CA, U.S.A.
• [学会発表] EGFR signal pathways selectively activated in lung adenocarcinoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu M, Ninomiya H, Inamura K, Okui M, Satoh Y, Fujiiwara M, Yamori T, Kitagawama. T, Ishikawa Y.
  • 学会等名: The 98-th Am Assoc Cancer Res (AACR) Annual Meeting.
  • 発表場所: Los Angeles, CA, U.S.A.
• [学会発表] Informatics-guided identification of candidates for new drug, target and biomarker based on JFCR39. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamori T.
  • 学会等名: 66-th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] Proteomic screening for signaling proteins involved in PI3-kina se pathways by using SELDI-TOF MS. (2007)
  • 著者名/発表者名: Akashi T, Yaguchi S, Yamori T.
  • 学会等名: 66-th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] Promoter methylation of WRN gene in cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okui M, Yamori T, Nakagawa K, Ishikawa Y.
  • 学会等名: 66-th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] ZSTK474 inhibits class I PI3 kinase isoforms competitively with ATP. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kong D, Yaguchi S, Yamori T.
  • 学会等名: 66-th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] MEL1 cooperates with c-ski to repress TGF-beta signaling in gastric cancer cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahata M, Koinuma D, inazawa J, Yamori T, Miyazawa K, Miyazono K, Imamura T.
  • 学会等名: 66-th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] PI3K inhibitor, down-regulates CDC25A and induces G_1, phase cell cycle arrest in human cancer cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Dan S, Mukai Y, Yaguchi S, Yamori T.
  • 学会等名: 66-th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] PIK3CA mutations in JFCR-39 human cancer cell lines. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sugita H, Dan S, Nakamura H, Yamori T.
  • 学会等名: 66-th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] 新規PI3キナーゼ阻害剤ZSTK474による抗腫瘍効果の分子機構の解析. (2007)
  • 著者名/発表者名: 旦慎吾, 向井由美子, 矢口信一, 矢守隆夫.
  • 学会等名: 第11回がん分子標的治療研究会総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 新規PI3K阻害剤ZSTK474の分子薬理機序の解析. (2007)
  • 著者名/発表者名: 孔徳新.矢守隆夫.
  • 学会等名: 第11回がん分子標的治療研究会総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 山菜のシゲト(モミジガサ)から単離されたビサボラン型セスキテルペンエンドパーオキサイドの抗癌活性. (2007)
  • 著者名/発表者名: 西川耕司, 山田京平, 土屋英子, 矢守隆夫, 木村賢一.
  • 学会等名: 第11回がん分子標的治療研究会総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] PI3キナーゼを標的とする新規分子標的薬候補ZSTK474. (2007)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫.
  • 学会等名: 第16回日本がん転移学会総会
  • 発表場所: 富山
• [図書] 新規PI3キナーゼ阻害剤ZSTK474の抗がん活性. (2007)
  • 著者名/発表者名: 矢口信一, 矢守隆夫.
  • 出版者: 細胞 The CELL
• [図書] 分子標的治療薬の開発と発展. (2007)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫.
  • 出版者: 日本病院薬剤師会雑誌
• [図書] クリニカル プラクティス (2007)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫.
  • 出版者: 分子標的治療薬.
• [図書] Cancer Cell Informaticsとケミカルバイオロジー. (2007)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫.
  • 出版者: 蛋白質 核酸 酵素
• [図書] 分子標的治療薬とは. (2007)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫.
  • 出版者: 月刊薬事
• [図書] 特集・制がん剤の分子標的スクリーニング成績 「化学療法基盤情報支援班」報告-制がん候補物質のスクリーニング成績・第12報-. (2007)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫, 上原至雅, 吉田稔, 井上正哉, 清宮啓之, 水上民夫, 川田学, 長田裕之, 松浦正明.
  • 出版者: 癌と化学療法
• [図書] 特集・制がん剤の分子標的スクリーニング成績 「新しい戦略による抗がん剤のスクリーニングのための委員会」報告-制がん候補物質のスクリーニング成績・第11報-. (2007)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫, 安藤俊夫, 上原至雅, 小野眞弓, 河野通明, 済木育夫, 内藤幹彦, 早川洋一, 鶴尾隆, 吉田稔, 杉本芳一, 馬島哲夫.
  • 出版者: 癌と化学療法
• [図書] 分子標的治療薬 (2007)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 出版者: クリニカルプラクティス
• [図書] 分子標的治療薬の開発と発展 (2007)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 出版者: 日本病院薬剤師会雑誌
• [図書] 分子標的治療法の開発と発展 (2006)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 出版者: 血液フロンティア
• [図書] 分子標的治療薬のオーバービュー (2006)
  • 著者名/発表者名: 矢守隆夫
  • 出版者: Drug Delivery System
• [産業財産権] PI3キナーゼ阻害剤の効果判定方法 (2007)
  • 発明者名: 明石哲行、矢守隆夫、岡村睦美
  • 権利者名: 財団法人癌研究会
  • 産業財産権番号: 2007-218234
  • 出願年月日: 2007-08-24
• [産業財産権] PI3キナーゼ阻害剤に対する感受性予測方法 (2006)
  • 発明者名: 明石哲行, 西村由美子, 矢守隆夫
  • 権利者名: 財団法人癌研究会
  • 産業財産権番号: 2006-221146
  • 出願年月日: 2006-08-14
• [産業財産権] PI3キナーゼ阻害剤の効果判定法 (2006)
  • 発明者名: 旦慎吾, 矢守隆夫
  • 権利者名: 財団法人癌研究会
  • 産業財産権番号: 2006-229568
  • 出願年月日: 2006-08-25