統合失調症関連遺伝子群を突破口とした"humanness"の起源の解明

• 研究課題/領域番号: 18017020
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 柴田 弘紀 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (80315093)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 8,600千円 (直接経費: 8,600千円); 2007年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円); 2006年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円)
• キーワード: Humanness(ヒトらしさ) / 統合失調症 / 分子進化 / 高次腦機能 / 自然選択 / 上流調節領域 / 遺伝子多樣性 / 平衡選択 / 高次脳機能 / 遺伝子多様性

研究概要

ヒトの高次脳機能形成がどのような自然選択によって形作られたかを解明するために、グルタミン酸受容体遺伝子群について以下の分子進化学的解析を行った:
1)グルタミン酸受容体遺伝子の上流調節領域の多型検索
NMDA型5種、AMPA型4種及びカイニン酸型5種の遺伝子の上流領域についてヒト50-72検体、チンパンジー24-50検体での全変異検出と中立性の検定を行った。その結果、GRIN2Dにおいてヒト-チンパンジーに共通した純化選択が強く示唆された。同様にGRIN2B, GRIA4, GRJK3においてチンパンジー特異的な純化選択が強く示唆された。一方各遺伝子のウィンドウ解析では、同じくGRIN2B上流領域においてヒト特異的にTajima's Dが有意に上昇する(+2.16, p<0.05)領域が見出され(転写開始点の上流3.0kb付近)、この領域がヒト特異的平衡選択を受けている可能性が示唆された。
2)グルタミン酸受容体遺伝子群におけるヒト特異的アミノ酸置換の同定
前年度までに同定していた、グルタミン酸受容体全26遺伝子におけるヒト-チンパンジー間のアミノ酸置換74ヶ所について、ゴリラ、オランウータンなどの他の霊長類8種の該当配列を決定した。その結果、チンパンジーとの分岐後ヒト系譜側でおきた塩基置換を41個同定した。さらにそれらを世界各地の7集団からなるヒト80検体でタイピとグし、そのうちの34個がヒトで固定していることを確認した。このうち、12個は重要なモチーフの変化をともなうことを見出し、ヒト系譜において自然選択の対象となった可能性の高い重要な機能変化をもたらしたことがアミノ酸置換であることが示された(論文準備中)。

研究成果

• [雑誌論文] Association study of polymorphisms in the group III metabotropic glutamate receptor genes, GRM4 and GRM7, with schizophrenia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shibata, H・Tani, A・Chikuhara, T・Kikuta, R・Sakai, M・Ninomiya, H・Tashiro, N・Iwata, N・Ozaki, N・Fukumaki, Y.
  • 雑誌名: Psychiatry Research (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterozygous delition of ITPR1 but not SUMF1 in spinocerebellar ataxia type 16. (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwaki, A・Kawano, Y・Miura, S・Shibata, H・Matsuse, D・Li, W・Furuya, H・Ohyagi, Y・Taniwaki, T・Kira, J・Fukumaki, Y.
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 45 ページ: 32-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association study of polymorphisms in the glutamate transporter genes SLC1A1, SLC1A3 and SLC1A6 with schizophrenia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Deng, X・Shibata, H・Takeuchi, N・Rachi, S・Sakai, M・Ninomiya, H・Iwata, N・Ozaki, N・Fukumaki, Y.
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics 144 ページ: 271-278
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association study of polymorphisms in the glutamate transporter genes SLC1A1, SLC1A3 and SLC1A6 with schizophrenia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Deng X, Shibata H, Takeuchi N, Rachi S, Sakai M, Ninomiya H, Iwata N, Ozaki N, Fukumaki Y.
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part B : Neuropsychiatric Genetics 144(3) ページ: 271-278
• [雑誌論文] The CNTN4 locus at 3p26 is a candidate gene of SCA16. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miura S, Shibata H, Furuya H, Ohyagi Y, Osoegawa M, Miyoshi Y, Matsunaga Y, Shibata A, Matsumoto N, Iwaki, Taniwaki T, Kikuchi H, Kira J, Fukumaki Y.
  • 雑誌名: Neurology 67(7) ページ: 1236-1241
• [雑誌論文] Association study of polymorphisms in the GluR7, KA1 and KA2 kainate receptor genes (GRIK3, GRIK4, GRIK5) with schizophrenia (2006)
  • 著者名/発表者名: Shibata H, Aramaki T, Sakai M, Ninomiya H, Tashiro N, Iwata N, Ozaki N, Fukumaki Y
  • 雑誌名: Psychiatry Research 141(1) ページ: 39-51
• [学会発表] 統合失調症関連遺伝子としてのグルタミン酸受容体遺伝子群の分子進化学的解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀
  • 学会等名: 国立遺伝学研究所研究会シンポジウム「ヒトゲノム多様性に基づく進化医学の発展」
  • 発表場所: 三島
  • 年月日: 2007-10-03
• [学会発表] 進化医学序説:なぜ病気は存在するあか (2007)
  • 著者名/発表者名: 服巻保幸、小林茂、柴田弘紀
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 統合失調症とグルタミン酸脱炭酸酵素遺伝子およびグルタミン合成酵素遺伝子(GAD2, CLUL) の多型との関連解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 新井伸作、柴田弘紀、境真由美、二宮秀彰、岩田仲生、尾崎紀夫、服巻保幸
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] フェンシクリジン(PCP)応答性遺伝子群を対象とした統合失調症感受性遺伝子の探索 (2007)
  • 著者名/発表者名: 〓湘東、柴田弘紀、黒木俊秀、中原辰雄、橋本喜二郎、二宮英彰、岩田仲生、尾崎紀夫、服巻保幸
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] イオンチャンネル型グルタミン酸受容体遺伝子群14種の上流調節領域の分子進化学的解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 渡邉和典、田中邦佳、後藤大輝、竹中修、服巻保幸、柴田弘紀
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Molecular evolutionary study of the ionotropic glutamate-receptor gene family as schizophrenia susceptibility genes: human-specific non-neutral pattern observed in Grin2B upstream region. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shibata, H・Tanaka, K・Watanabe, K・Goto, H・Takenaka, O・Fukumaki, Y.
  • 学会等名: 57th Annual Meeting of The American Society of Human Genetics
  • 発表場所: 米国、サンディエゴ
• [学会発表] Association study of polymorphisims in the neutral amino acid transporter genes SLX1A4, SLC1A5 and the glycine transporter genes SLC6A9, SLC6A5 with schizophrenia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Deng, X・Sagata, N・Takeuchi, N・Tanaka, M・Shibata, H・Ninomiya, H・Iwata, N・Ozaki, N・Fukumaki, Y
  • 学会等名: The XVth World Congress of Psychiatric Genetics
  • 発表場所: 米国、サンディエゴ
• [学会発表] 統合失調症関連遺伝子としてのグルタミン酸受容体遺伝子群の分子進化学的解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀、田中邦佳、渡邉和典、後藤大輝、竹中修、服巻保幸
  • 学会等名: 日本遺伝学会第79回大会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] 統合失調症感受性遺伝子としてのグルタミン酸受容体遺伝子群の分子進化学的解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 柴田弘紀、田中邦佳、渡邉和典、蔭山瑠衣、後藤大輝、蘭直純、黒木陽子、豊田敦、服部正平、榊佳之、藤山秋佐夫、服巻保幸
  • 学会等名: 第52回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] グルタミン酸脱炭酸酵素遺伝子GAD2とグルタミン合成酵素遺伝子GLULの多型と統合失調症との関連解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 新井伸作、袈里弘起、境真由美、二宮秀彰、岩田仲生、尾崎紀夫、服巻保幸
  • 学会等名: 第52回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 東京