神経軸索ガイダンス分子、セマフォリンの機能の研究

• 研究課題/領域番号: 18022018
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 加藤 裕教 京都大学, 生命科学研究科, 准教授 (50303847)
• 研究分担者: 根岸 学 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (60201696)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 7,800千円 (直接経費: 7,800千円); 2007年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円); 2006年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円)
• キーワード: シグナル伝達 / 細胞・組織 / 発生・分化 / 脳・神経

研究概要

神経回路は、特異的な極性を示す神経細胞がその神経突起を介した接着により形作る複雑なネットワークシステムである。軸索は様々な軸索ガイダンス分子に導かれて伸長し、目的のターゲット細胞に到達し、複雑な神経回路を形成する。セマフォリンは代表的な軸索ガイダンス分子であり、様々な神経軸索に対し反発作用を引き起こすが、その反発作用の分子機構はあまりよくわかっていなかった。Plexinは神経軸索ガイダンス分子、セマフォリンの受容体であり、我々はこれまでに、Semaphorin 4D (Sema4D)受容体のPlexin-B1がR-Rasに対するGAP活性を有し、その活性が海馬の神経細胞におけるSema4Dによる軸索の成長円錐の崩壊に必須であることを見出した。今年度はPlexin-Blによる軸索の成長円錐崩壊において、PI3 kinase経路を負に制御しているPTENの関与を調べた。PTENはSer380がリン酸化されるとPTENのphosphatase活性が抑制されていることが知られている。そこで海馬の神経細胞を用いて調べたところ、Sema4D刺激によりPTENのSer380のリン酸化レベルが減少していることを見出した。さらにsiRNAによるPTENのノックダウンによって、Sema4DによるAktの不活性化、並びに軸索の成長円錐の崩壊が抑制されることが明らかとなった。またSema4DによるPTENの脱リン酸化には、Plexin-B1のR-Ras GAP活性が必要であった。以上の結果から、Plexin-B1はR-Ras GAP活性を介してPI3 kinaseを不活性化すると同時にPTENを活性化することで、PI3 kinase経路を抑制し成長円錐の崩壊を引き起こすと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Rac-GAP α-Chimerin regulates motor-circuit formation as a key mediator of EphrinB3/EphA4 forward signaling. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwasato, T., Katoh, H., Nishimaru, H., Ishikawa, Y., Inoue, H., Saito, Y. M., Ando, R., Iwama, M., Takahashi, R., Negishi, M., Itohara, S.
  • 雑誌名: Cell 130 ページ: 742-753
  • 査読あり
• [雑誌論文] RhoG regulates anoikis through a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent mechanism. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamaki, N., Negishi, M., Katoh, H.
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 313 ページ: 2821-2832
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of arginine-rich peptides with membrane-associated proteoglycans is crucial for induction of actin organization and macropinocytosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakase, I., Tadokoro, A., Kawabata, N., Takeuchi, T., Katoh, H., Hiramoto, K., Negishi, M., Nomizu, M., Sugiura, Y., Futaki, S
  • 雑誌名: Biochemistry 46 ページ: 492-501
  • 査読あり
• [雑誌論文] R-Ras controls axon specification upstream of glycogen synthase kinase-3beta through integrin-linked kinase. (2007)
  • 著者名/発表者名: Oinuma, I., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 282 ページ: 303-318
• [雑誌論文] Dock4 is regulated by RhoG and promotes Rac-dependent cell migration. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hiramoto, K., Negishi, M., Katoh, H.
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 312 ページ: 4205-4216
• [雑誌論文] Semaphorin 4D/Plexin-B1-mediated R-Ras GAP activity inhibits cell migration by regulating betal integrin activity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Oinuma, I., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: The Journal of Cell Biology 173 ページ: 601-613
• [雑誌論文] Sema4D/plexin-B1 activates GSK-3beta through R-Ras GAP activity, inducing growth cone collapse. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito, Y., Oinuma, I., Katoh, H., Kaibuchi, K., Negishi, M.
  • 雑誌名: EMBO Reports 7 ページ: 704-709
• [雑誌論文] Regulation of neuronal morphology by Toca-1, an F-BAR/EFC protein that induces plasma membrane invagination. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kakimoto, T., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 281 ページ: 29042-29053
• [雑誌論文] Pragmin, a novel effector of Rnd2 GTPase, stimulates RhoA activity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, H., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 281 ページ: 10355-10364
• [学会発表] 運動系神経回路形成の分子機構:"ミッフィー"変異マウスに学ぶEphA4シグナル伝達 (2007)
  • 著者名/発表者名: 岩里琢治、加藤裕教、西丸広史、石川幸雄、井上治久、斉藤芳和、安藤れい子、岩間瑞穂、高橋良輔、根岸学、糸原重美
  • 学会等名: 第30回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-09-12
• [学会発表] 低分子量G蛋白質RhoGによるマウス大脳皮質の神経前駆細胞の増殖制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: 藤本聡志、根岸 学、加藤裕教
  • 学会等名: 第30回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-09-12
• [学会発表] Cdc42活性化因子Zizimin1/Dock9による海馬神経細胞の樹状突起形成制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: 倉本和也、加藤裕教、根岸 学
  • 学会等名: 第30回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-09-12
• [学会発表] R-RasはILK-GSK-3β経路を介して軸索決定を制御する (2007)
  • 著者名/発表者名: 生沼泉、加藤裕教、根岸学
  • 学会等名: 第30回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-09-12
• [学会発表] F-BAR/EFCドメイン蛋白質Rapostlinによる樹状突起スパインの制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: 柿本哲宏、加藤裕教、根岸学
  • 学会等名: 第30回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-09-12
• [学会発表] Sema4D/Plexin-BlはR-Ras GAPを介してPTENを活性化し、成長円錐崩壊を引き起こす (2007)
  • 著者名/発表者名: 伊藤由梨、生沼泉、加藤裕教、根岸学
  • 学会等名: 第30回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-09-11