プロスタノイドによるグルタミン酸増強作用の分子機構

• 研究課題/領域番号: 18022022
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 杉本 幸彦 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (80243038)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 7,400千円 (直接経費: 7,400千円); 2007年度: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2006年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
• キーワード: プロスタグランジン / 発熱 / GABA / 視索前野 / スパイン / 受容体サブタイプ / 性行動 / 視床下部 / プロスタノイド受容体 / 雄性化 / 性ステロイド / シクロオキシゲナーゼ

研究概要

プロスタノイドは、プロスタグランジン(PG)とトロンボキサンの総称であり、中枢では発熱の他、病的睡眠やACTH分泌の促進を引き起こす。また視索前野ではPGE2がAMPA-kainate依存性にスパイン形成を増強し、これがオス性行動を規定することが示された。しかしこれら神経作用の中で、その分子機構が解明された例はほとんどない。本研究の目的は、プロスタノイドによる神経作用の分子機構を明らかにすることである。
(1)EP3による発熱の分子機構
我々は、PGE2による発熱の分子機構を明らかにするため、視索前野のEP3受容体発現ニューロンを単離し、その遺伝子発現プロファイルがPGE2投与でどう変化するか調べた。その結果、GABA-A受容体の発現レベルがPGE2処理で低下した。視索前野におけるEP3受容体とGABAAの共存を解析したところ、EP3発現細胞の大半がGABA-Aを共発現していた。野生型ではPGE2投与で視索前野のGABA-A遺伝子発現が減少したが、EP3欠損マウスでは見られなかった。さらに野生型ではPGE2投与によりGABAAα2タンパク質発現量が低下した。またPGE2によるGABAA発現低下は、百日咳毒素処理により抑制された。以上より、PGE2が視索前野ニューロンのEP3受容体に作用すると、Gi/oを介してGABAAのタンパク質レベルを低下させ、本ニューロンのGABA抑制支配を解除することが発熱に繋がるものと考えられた。
(2)性行動を規定するPGE受容体
4種類のPGE受容体欠損マウス個体において、オス性行動の解析を行い、ある種のEP欠損マウスはオス性行動をほとんど示さないことを見出した。また本欠損マウスの視索前野初代培養ニューロンでは、PGE2のスパイン形成亢進作用が消失していた。現在その分子機構を解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] Prostaglandin E2 attenuates preoptic expression of GABAA receptors via EP3 receptors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya, H., Oka, T., Nakamura, K., Ichikawa, A., Saper, C. B., and Sugimoto, Y.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283(印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Method for single-cell microarray analysis and application to gene-expression profiling of GABAergic neuron progenitors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Esumi, S., Wu, S-X., Yanagawa, Y., Obata, K., Sugimoto, Y., and Tamamaki, N.
  • 雑誌名: Neurosci. Res. (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of prostaglandin E2 in production of amyloid-peptides both in vitro and in vivo. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, T., Nakaya, T., Homan, T., Tanaka, K., Sugimoto, Y., Araki, W., Narita, M., Narumiya, S., Suzuki, T., and Mizushima, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 32676-32688
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin Ereceptors. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto, Y., and Narumiya, S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 11613-11617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxytocin-induced phasic and tonic contractions are modulated by the contractile machinery rather than the quantity of oxytocin receptor. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawamata, M., Tonomura, Y., Kimura, T., Sugimoto, Y., Yanagisawa, T., Nishimori, K.
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab. (印刷中)
• [雑誌論文] Prostaglandin E receptors. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto, Y., Narumiya, S.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 282(印刷中)
• [雑誌論文] Chronic activation of the prostaglandin receptor EP4 promotes hyaluronan-mediated neointimal formation in the ductus arteriosus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama, U., Minamisawa, S., Hong, Q., Chatak, S., Akaike, T., Segi-Nishide, E., Iwasaki, S., Iwamoto, M., Misra, S., Tamura, K., Hori.H., Yokota, S., Toole, B.P., Sugimoto, Y., Ishikawa, Y.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 116 ページ: 3026-3034
• [雑誌論文] Attenuated cyclooxygenase-2 expression contributes to patent ductus arteriosus in preterm mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Trivedi, D.B., Sugimoto, Y., Loftin, C.D.
  • 雑誌名: Pediatr.Res. 60 ページ: 669-674
• [雑誌論文] Reduction of aquaporin-8 on fetal membranes under oligohydramnios in mice lacking prostaglandin F2 alpha receptor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shioji, M., Fukuda, H., Kanzaki, T., Wasada, K., Kanagawa, T., Shimoya, K., Mu, J., Sugimoto, Y., Murata, Y.
  • 雑誌名: J.Obstet.Gynaecol.Res. 32 ページ: 373-378
• [学会発表] プロスタノイド受容体を介した生殖生理作用の分子機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 杉本幸彦
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-11