統合失調症のジェネティックス・エピジェネティックス解析に基づく疾患パスウエイ解析

• 研究課題/領域番号: 18023009
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 有波 忠雄 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (10212648)
• 研究分担者: 石黒 浩毅 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (20375489)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 8,600千円 (直接経費: 8,600千円); 2007年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円); 2006年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円)
• キーワード: 脳神経疾患 / ゲノム / 統合失調症 / 連鎖解析 / 脳 / パスウエイ / 遺伝子発現 / ドーパミンシグナル

研究概要

統合失調症の発症には遺伝的な影響を強く受けるがエピジェネティクな要因も重要な役割を果たしていると推測されている。統合失調症の分子病態を把握するためにはジェネティーク、エピジェネティクの両者をともに解析する必要がある。すでに進行しつつあるジェネティクなデータに加えて、エピジェネティクな遺伝子変化を来す遺伝子を網羅的に解析して、統合失調症の疾患パスウエイを解明することを目的とした。
遺伝子解析は症例・対照各々2,087人・2,096人、死後脳は統合失調症81、コントロール21(Brodmannarea 9)を対象とした。ゲノムワイド関連解析はSentrix^[○!R] Human-1 Genptyping BeadChip (Illumina)、TaqMan法、遺伝子発現はIllumina Sentri^[○!R] Human-6 Expression BeadChip、TaqMan reatime PCR法を使った。またThe Stanley Medical Research Institute Online Genomics Databaseも参考にした。マウスは7週齢雄を用いた。解析ソフトウエアはGeneSpring, Ingenuity Pathways Analysisを使用した。研究は筑波大学および共同研究機関のヒトゲノム・遺伝子解析研究のための倫理委員会および筑波大学動物実験委員会の承認を受けて行われた。
全ゲノム関連解析の結果、エピジェネティックな機序に関わる遺伝子を同定した。コードしているタンパク質は核に移行して機能するが、細胞実験により変異型の核への移行に障害が起こっていると推測された。RNAi導入細胞、野生型及び変異型の過剰発現細胞の発現プロファイルを比較した結果、統合失調症で発現変化が報告されている遺伝子およびStanleyのデータベースで統合失調症において有意に発現変化している遺伝子はRNAiで変化する遺伝子の方向性が有意に一致しでいた。発現変化の方向から変異型は機能減弱型と推測された。マウスのメタンフェタミン、MK-801投与によりこの遺伝子の発現は低下し、抗精神病薬により発現が上昇した。この遺伝子がコードしているタンパク質は統合失調症のエピジェネティックな機序に関わる鍵分子の候補の1つと考えら、この分子を介したパスウエイが統合失調症の分子病態に関わっていると推測された。

研究成果

• [雑誌論文] Brain Neuronal CB2 Cannabinoid Receptors in Drug Abuse and Depression:From Mice to Human Subjects. (2008)
  • 著者名/発表者名: Onaivi, E.S., Ishiguro, H., Gong, J.P., Patel, S., Meozzi, P.A., Myers, L., Perchuk, A., Mora, Z., Tagliaferro, P.A., Gadner, E., Brusco, A., Akinshola, B.E., Hope, B., Lujilde, J., Inada, T.
  • 雑誌名: PLoS INE 3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathway-based association analysis of genome-wide screening data suggest that genes associated with the gamma-aminobutyric acid receptor signaling pathway are involved in neuroleptic-induced, treatment-resistant tardive dyskinesia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Inada, T., Koga, M., Ishiguro, H., Horiuchi, Y., Syu, A., Yoshio, T., Takahashi, N., Ozaki, N., Arinami, T.
  • 雑誌名: Pharmacogenet Genomics 18 ページ: 317-323
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variation in a bicarbonate co-transporter gene family member SLC4A7 is associated with propensity to addictions:a study using fie-mapping and three samples (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro, H., Walther, D., Arinami, T., Uhl, G.R
  • 雑誌名: Addiction 102 ページ: 1320-1325
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association study between alcoholism and endocannabinoid metabolic enzyme genes encoding fatty acid amide hydrolase and monoglyceride lipase in a Japanese population (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki, S., Ishiguro, H., Higuchi, S., Onaivi, E.S, Arinami, T
  • 雑誌名: Psychiatr Genet 17 ページ: 215-220
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of Moebius syndrome presenting with congenital bilateral vocal cord paralysis (2007)
  • 著者名/発表者名: Kanemoto, N., Kanemoto, K., Kamoda, T., Hasegawa, M., Arinami, T
  • 雑誌名: Eu J Pediatr 166 ページ: 831-833
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of cannabinoid CB2 receptor in alcohol perference in mice and alcoholism in humans. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro, H., Iwasaki, S., Teasenfitz, L., Higuchi, S., Horiuchi, Y., Saito, T., Arinami, T., Onaivi, E.S.
  • 雑誌名: Pharmacogenomics J 7 ページ: 380-385
  • 査読あり
• [雑誌論文] Failure to confirm the association between the FEZ1 gene and schizophrenia in a Japanese population (2007)
  • 著者名/発表者名: Koga, M., Ishiguo, H., Horiuchi, Y., Albalushi, T., Inada, T., Iwata, N., Ujike, H., Muratake, T., Someya, T., *Arinami, T.
  • 雑誌名: Neurosci Let 417 ページ: 326-329
  • 査読あり
• [雑誌論文] Support for association of the PPP3CC gene with schizophrenia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, Y., Ishiguro, H., Koga, M, Inada, T., Iwata, N., Ozaki, N., Ujike, H., Muratake, T., Someya, T., *Arinami, T.
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 12 ページ: 891-893
  • 査読あり
• [雑誌論文] Replication study and meta-analysis of the genetic association of GRM3 gene polymorphisms with schizophrenia in a large Japanese case-control population. (2007)
  • 著者名/発表者名: Albalushi, T., Horiuchi, Y., Ishiguro, H., Koga, M., Inada, T., Iwata, N., Ozaki, N., Ujike, H., Watanabe, Y., Someya, T., *Arinami, T.
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 147B ページ: 392-396
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autosomal linkage analysis of Japanese single multiplex schizophreni a pedigree reveals two candidate loci on chromosomes 4q and 3q. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kaneko, N., Muratake, T., Kuwabara, H., Kurosaki, T., Takei, M., Ohtsuki, T., Arinami, T., Tsuji, S., Someya, T.
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Gene 144 ページ: 735-742
  • 査読あり
• [雑誌論文] RGS4 is not a susceptibility gene for schizophrenia in Japanese : Association study in a large case-control population (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro H, Horiuchi Y, Koga M, Inada T, Iwata N, Ozaki N, Ujike H, Muratake T, Someya T, Arinami T
  • 雑誌名: Schizophrenia Research 89 1-3 ページ: 161-164
• [雑誌論文] Failure to confirm the association between the FEZl gene and schizophrenia in a Japanese population. (2007)
  • 著者名/発表者名: Koga M, Ishiguro H, Horiuchi Y, Albalushi T, Inada T, Iwata N, Ozaki N, Ujike H, Muratake T, Someya T, Arinami T.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 417・3 ページ: 326-329
• [雑誌論文] Monoallelic and Unequal Allelic Expression of the HTR2A Gene in Human Brain and Peripheral Lymphocytes (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Y, Koga M, Arai M, Noguchi E, Ohtsuki T, Horiuchi Y, Ishiguro H, Niizato K, Iritani S, Itokawa M, Arinami T
  • 雑誌名: Biological Psychiatry 60・12 ページ: 1331-1335
• [雑誌論文] Analyses of the associations between the genes of 22q11 deletion syndrome and schizophrenia (2006)
  • 著者名/発表者名: Arinami T.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 51・12 ページ: 1037-1045
  • NAID: 10018641373
• [学会発表] 統合失調症におけるカナビノイド2型受容体の役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 石黒浩毅・堀内泰江・古賀農人・稲田俊也・岩田仲生・尾崎紀夫・氏家寛・糸川昌成・功刀浩・佐々木司・渡部雄一郎・染矢俊幸・有波忠雄
  • 学会等名: 第3回日本統合失調症学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-03-14
• [学会発表] Molecular pathway related to Nrcam underlying addiction vulnerability. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro, H., Horiuchi, Y., KOGA, M., Hall, S., Sakurai, T., Uhl, G., Arinami, T.
  • 学会等名: Neuroscience 2007
  • 発表場所: サンディエゴ(米国)
  • 年月日: 2007-11-07
• [学会発表] Association study of the sulfatase 1 (SULF1) gene and bipolar disorder (2007)
  • 著者名/発表者名: 堀内泰江・古賀農人・石黒浩毅・稲田俊也・桝和子・桝正辛・有波忠雄
  • 学会等名: 第29回日本生物学的精神医学会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 大規模な日本人集団におけるGRM3遺伝子と統合失調症との関連についての追認研究及びメタ解折 (2007)
  • 著者名/発表者名: 古賀農人・堀内泰江・タラール・アルブルシ石黒浩毅・稲田俊也・岩田仲生・尾崎紀夫・氏家寛・村竹辰之・染矢俊幸・有波忠雄
  • 学会等名: 第29回日本生物学的精神医学会
  • 発表場所: 札幌