異常蛋白質蓄積によるASK1シグナルを介した神経変性細胞死の分子病態の解明

• 研究課題/領域番号: 18023013
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 西頭 英起 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, COE拠点形成特任准教授 (00332627)
• 研究分担者: 名黒 功 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (80401222) ; 野口 拓也 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (20431893)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 7,600千円 (直接経費: 7,600千円); 2007年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円); 2006年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / 小胞体ストレス / ASEl / Derlin-l / 神経細胞死 / ALS / ASK1

研究概要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態分子メカニズムを明らかにするため、家族性ALSの原因の一つである変異型SOD1タンパク質を用いてユビキチンプロテアソームと小胞体ストレスに対する影響を検討し、さらに変異型SOD1結合タンパク質のスクリーニングにより、その分子標的・メカニズムを解明した。変異型SOD1を運動神経細胞に発現させることにより、小胞体ストレスが惹起されることを明らかにした。この変異型SOD1誘導性の小胞体ストレスは、小胞体から異常タンパク質が細胞質側へと排出される機構、すなわち小胞体関連分解(ER associated degradation:ERAD)の抑制が原因であった。そこで、変異型SOD1がERADを抑制する際の標的分子をスクリーニングするため、ERAD関連タンパク質との結合を検討したところ、小胞体膜タンパク質でERADに必須の分子と変異型SOD1が特異的に結合し、その機能を阻害していることが示された。さらに、変異型SOD1とこのERAD構成分子の結合を阻害するペプチドを見いだし、そのペプチド発現により変異型SOD1誘導性の小胞体ストレス誘導、ASK1(小胞体ストレス誘導性アポトーシスに必要な分子)経路の活性化、神経細胞死が抑制されることも明らかとなった。また個体レベルの結果として、ASK1ノックアウトマウスではALSの病態進行が有意に遅延されたことから、変異型SOD1によるERAD構成分子機能阻害がALSの病態進行に大きく関与していることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Apoptosis Signal-regulating Kinase 1(ASK1)in stress and immune response. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K., Noguchi, T., Naguro, I., Ichijo, H.
  • 雑誌名: Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 48 ページ: 199-225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thioredoxin and TRAF family proteins regulate ROS-dependent activation of ASK1 through reciprocal modulation of the N-terminal homophilic interaction of ASK1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujino, G., Noguchi, T., Matsuzawa, A., Yamauchi, S., Saitoh, M., Takeda, K., Ichijo, H.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 27 ページ: 8152-8163
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASK1-dependent recruitment and activation of macrophages induce hair growth in skin wounds. (2007)
  • 著者名/発表者名: Osaka, N., Takahashi, T., Murakami, S., Matsuzawa, A, Noguchi, T., Fujiwara, T., Aburatani, H., Moriyama, K., Takeda, K., Ichijo, H.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 176 ページ: 903-909
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase2(ASK2)functions as a MAP3K in a heteromeric complex with ASK1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K., Shimozono, R., Noguchi, T., Umeda, T., Morimoto, Y., Naguro, I., Tobiume, K., Saitoh, M., Matsuzawa, A., Ichijo, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 7522-7531
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of ER quality control and ER stress-induced cell death in neurodegenerative diseases. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagai A. Kadowaki H. Nishitoh H.
  • 雑誌名: J.Oral Biosci. 49 ページ: 39-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathophysiological Roles of ASK1-MAP Kinase Signaling Pathways. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagai, H., Noguchi, T., Takeda, K., Ichijo, H.
  • 雑誌名: J. Biochem. Mol. Biol. 40 ページ: 1-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress signaling in cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mucakami, S., Noguchi, T., Takeda, K., Ichijo, H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98 ページ: 1521-1527
  • NAID: 10019997099
  • 査読あり
• [雑誌論文] ER quality control and ER stress-induced cell death in neurodegenerative disorders (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagai Atsushi, et al.
  • 雑誌名: J. Oral Biosci. 49 ページ: 39-46
• [雑誌論文] ALS における変異型SOD1による小胞体ストレス誘導性神経細胞死分子機構 (2007)
  • 著者名/発表者名: 西頭英起
  • 雑誌名: Phama Media 25 ページ: 145-145
• [雑誌論文] Requirement of reactive oxygen species-dependent activation of ASK1-p38 MAP kinase pathway for extracelluler ATP-induced apoptosis in macrophage
  • 著者名/発表者名: Noguchi, T., Ishii, K., Fukutomi, H., Naguro, I., Matsuzawa, A., Takeda, K., Ichijo, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] ASK family proteins in stress-induced apoptosis and disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishitoh, H., Ichijo, H.
  • 学会等名: FASEB
  • 発表場所: Indian Wells, USA.
• [学会発表] ALS-linked mutant SODl induces ER stress-dependent motor neuron death by targeting Derlin-1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishitoh, H., Kadowaki, H., Nagai, A., Maruyama, T., Ichijo, H.
  • 学会等名: FASEB
  • 発表場所: Indian Wells, USA.
• [学会発表] ASK1 is essential for the mutant SOD1-induced motor neuron death in familial ALS. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishitoh, H., Kadowaki, H., Nagai, A., Ichijo, H.
  • 学会等名: Keystone symposia
  • 発表場所: Colorado, USA.
• [産業財産権] 神経変性疾患の新規治療薬及びスクリーニング方法 (2005)
  • 発明者名: 一條秀憲, 西頭英起
  • 権利者名: 東京大学, 東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: 2005-352454
  • 出願年月日: 2005-12-06