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ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用

研究課題

研究課題/領域番号 18023014
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

岡澤 均  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50261996)

研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
7,800千円 (直接経費: 7,800千円)
2007年度: 3,900千円 (直接経費: 3,900千円)
2006年度: 3,900千円 (直接経費: 3,900千円)
キーワードポリグルタミン / プロテオーム / HMGB / ハンチントン病 / 脊髄小脳変性症 / 神経変性 / 治療 / ショウジョウバエ / 転写 / DNA修復 / ジェノトキシックストレス / プロテオミクス
研究概要

ポリグルタミン病は遺伝子変異によって生じる異常なポリグルタミンタンパクが、様々な正常タンパクと結合することが知られ、この結合を介して、転写、スプライシング、軸索輸送、シナプス伝達、ミトコンドリア膜電位など様々な細胞機能の障害が報告されてきている。しかし、この中で、どの機能異常が病態の上で最も重要なのかは明らかではない。一方で、変異タンパクが核内部に移行することが病態発現の上で必須であることが、複数のグループの実験結果から証明されている。私たちは、核内に移行した変異タンパクが如何なる核タンパクの機能障害をもたらすかを明らかにするために、Ataxin-1あるいはhuntingtinを発現する初代培養神経細胞(大脳、小脳、線条体)から抽出した可溶性核タンパクのプロテオーム解析を行い、結果として、複数疾患の病態に共通してDNA修復に必須なHMGBタンパクが減少すること、DNA損傷シグナルが神経細胞において亢進することを明らかにした(Qi, et. al., Nature Cell Biology)。また、ショウジョウバエモデルにおいてHMGBタンパクを補正すると、変異ポリグルタミンタンパクによる複眼の神経変性を抑制できることを明らかにした。これらの結果は、神経変性が老化と同様なDNA損傷蓄積を主要な病態としていること、さらにある年齢からは、早老症などと同様な分子背景を持つことを示唆している。

報告書

(2件)
  • 2007 実績報告書
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて 2008 2007 2006

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (14件) 図書 (1件) 産業財産権 (2件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] The induction levels of hsp70 differentiate the vulnerbilitiees to mutant huntingtin among neuronal subtypes.2007

    • 著者名/発表者名
      Tagawa K, Marubuchi S, Qi M-L, Enokido Y, Tamura T, Inagaki R, Murata M, Kanazawa I, Wanker E.E, and Okazawa H.
    • 雑誌名

      Journal of Neuroscience 7

      ページ: 868-880

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Proteome analysis of soluble nuclear proteins reveals that HMGB1/2 suppress genotoxic stress in polyglutamine diseases.2007

    • 著者名/発表者名
      Qi M-L, Tagawa K, Enokido Y, Yoshimura N, Wada Y-I, Watase K, Ishimura S-I, Kanazawa I, Botas J, Saitoe M, Wanker E.E, and Okazawa H.
    • 雑誌名

      Nature Cell Biology 9

      ページ: 402-414

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The induction levels of heat shock protein 70 differentiating the vulnerabilities to mutant huntingtin amoung neuronal subtypes.2007

    • 著者名/発表者名
      Tagawa K. et al.
    • 雑誌名

      Journal of Neuroscience 27

      ページ: 868-880

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Transcriptional repression induces a slowly progressive atypical neuronal death associated with changes of YAP isoforms and p73.2006

    • 著者名/発表者名
      Hoshino M. et al.
    • 雑誌名

      Journal of Cell Biology 172

      ページ: 589-604

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Expression of human PQBP-1 innDrosophila impairs long-term memory and induces abnormal courtship.2006

    • 著者名/発表者名
      Yoshimura N. et al.
    • 雑誌名

      FEBS Letters 580

      ページ: 2335-2340

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Hepatoma-derived growth factor, a new trophic factor for motor neurons, is upregulated in the spinal cord of PQBP-1 transgenic mice before onset of degeneration2006

    • 著者名/発表者名
      Marubuchi S. et al.
    • 雑誌名

      Journal of Neurochemistry 99

      ページ: 70-83

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] 神経変性の細胞生物学2008

    • 著者名/発表者名
      岡澤 均
    • 学会等名
      東京医科歯科大学21世紀COEプログラム"脳の機能統合とその失調"最終年度シンポジウム-分子・細胞からネットワーク・脳磯能へ
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2008-02-02
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用2007

    • 著者名/発表者名
      岡澤 均
    • 学会等名
      平成19年度特定領域研究「病態脳」冬の領域班会議
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2007-12-24
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Functional deficiency of PQBP1 impairs cell cycle progression of neural stem cells through a splicing factor U5-15kD2007

    • 著者名/発表者名
      Hong Luo, Keiko Takahashi, Yun-Long Qi, Mami Terao, Miho Hoshino, Mikio Hoshino, Tina Rich, and Hitoshi Okazawa
    • 学会等名
      第30回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-12-11
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Polyglutamine binding protein-1(PQBP1)異常による小頭症の分子発症機構2007

    • 著者名/発表者名
      岡澤 均
    • 学会等名
      厚生労働省精神神経研究委託費「精神遅滞リサーチ・リソースの拡充と病因・病態解明をめざした遺伝学的研究」班 平成19年度第2回班会議
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2007-11-22
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] 神経幹細胞の増殖に関わる分子PQBP12007

    • 著者名/発表者名
      羅宏、高橋慧子、岡澤均
    • 学会等名
      第27回神経組織培養研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2007-10-13
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] 神経幹細胞の増殖に関わる分子PQBP12007

    • 著者名/発表者名
      羅宏、高橋慧子、岡澤均
    • 学会等名
      第20回再生医療・細胞治療研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2007-06-29
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Proteome analysis of soluble nuclear proteins unravels a novel cell-protective role of HMGB1/2 to suppress genotoxic stress in polyglutamine pathology.2007

    • 著者名/発表者名
      Hitoshi Okazawa, Mei-Ling Qi
    • 学会等名
      Gordon Research Conferences 2007 Meeting
    • 発表場所
      オウソワ、フランス
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Proteome analysis of soluble nuclear proteins unravels a novel cell-protective role of HMGB1/2 to suppress genotoxic stress in polyglutamine pathology.2007

    • 著者名/発表者名
      Hitoshi Okazawa, Mei-Ling Qi
    • 学会等名
      III Meeting on the Molecular Mechanisms of Neurodegeneration
    • 発表場所
      ミラノ、イタリア
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] ポリグルタミン病態における核ストレスの解析と治療応用2007

    • 著者名/発表者名
      岡澤 均
    • 学会等名
      平成19年度特定領域研究「統合脳」夏のワークショップ「病態脳」平成19年度夏の班会議
    • 発表場所
      札幌
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] ポリグルタミン機能病態としてのDNAストレス2007

    • 著者名/発表者名
      岡澤 均
    • 学会等名
      平成19年度特定領域研究「統合脳」夏のワークショップ「病態脳」平成19年度夏の班会議
    • 発表場所
      札幌
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] プロテオミクス解析によって明らかになった新しいポリグルタミン病態としてのゲノトキシックストレス2007

    • 著者名/発表者名
      岡澤 均
    • 学会等名
      第30回日本神経科学大会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] 新たな精神遅滞モデルショウジョウバエ、PQBP-1変異体の解析2007

    • 著者名/発表者名
      田村拓也、堀内大輔、岡澤均
    • 学会等名
      第30回日本神経科学大会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] PQBP1の細胞周期への関連性について2007

    • 著者名/発表者名
      高橋慧子、Hong Luo、田川一彦、安達(玉盛)三美、北嶋繁孝、岡澤均
    • 学会等名
      第50回日本神経化学会大会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] A novel Drosophila model for human mental retardation caused by PQBP-1 gene mutation.2007

    • 著者名/発表者名
      Takuya Tamura, Daisuke Horiguchi, Yi-Chung Chen, Ann-Shyn Chiang, Masaki Sone, Hitoshi Okazawa.
    • 学会等名
      Cold Spring Harbor Laboratory 2007 Meeting on Neurobiology of Drosophila
    • 発表場所
      ニューヨーク、アメリカ
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [図書] POLYGLUTAMINE DISEASES in Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology: Neural Protein Metabolism and Function, Edited by A Lajtha,2007

    • 著者名/発表者名
      Okazawa H.
    • 総ページ数
      736
    • 出版者
      Springer (ISBN 9780387303468)
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [産業財産権] 神経変性疾患の予防・治療薬2007

    • 発明者名
      岡澤 均
    • 権利者名
      東京医科歯科大学
    • 出願年月日
      2007-04-24
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [産業財産権] PROPHYLACTIC/THE RAPEUTIC AGENT FOR NEURODEGENER ATIVE DISEASE OKAZAWA, Hitoshi2007

    • 発明者名
      岡澤 均
    • 権利者名
      東京医科歯科大学
    • 出願年月日
      2007-12-06
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 外国

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2018-03-28  

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