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劣性遺伝性脊髄小脳変性症の分子病態の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18023015
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関新潟大学

研究代表者

西澤 正豊  新潟大学, 脳研究所, 教授 (80198457)

研究分担者 原 賢寿  新潟大学, 医歯学総合病院, 助手 (10377195)
研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
6,800千円 (直接経費: 6,800千円)
2007年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2006年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
キーワード脊髄小脳変性症 / 劣性遺伝 / アプラタキシン欠損症 / 1本鎖DNA損傷修復 / 分子病態 / nucleophosmin / 運動失調症 / サクシン欠損症 / aprataxin / ataxia / EAOH / AOAl / single strand DNA break / DNA break repair / DNA 3'block / ARSACS
研究概要

眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早期発症型失調症(ataxia-ocular motor apraxia type 1 /early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia:AOA1/EAOH)は、わが国における劣性遺伝性脊髄小脳変性症の半数以上を占める重要な病型である。我々はこれまでに原因遺伝子産物アプラタキシンAPTXが1本鎖DNAの損傷修復機構に関与していることを明らかにしてきた。本研究はAPTXの生理機能を明らかにし、AOA1/EAOHにおける神経変性機序を解明することを目的とした。
まずGFPと融合したAPTXを安定発現する細胞を樹立し、発現蛋白を共焦点レーザー顕微鏡にて観察すると、全長型APTXは核、特に核小体に強い局在を示した。核小体の中ではfibrillar center (FC) とgranularcomponent (GC)に局在した。全長型および既知の疾患関連変異体をCOS7細胞に一過性に発現させると、全ての変異体においてGCへの局在が著明に減少していた。次に、APTXの核小体局在を制御する蛋白質を同定するため、nucleophosmin (B23)、nucleolin、fibrillarin、PARP-1、XRCC1、topoisomerase I を、各々に特異的なsiRNAを用いてノックダウンし、APTXの核小体局在への影響を調べた。その結果、B23およびnucleolinをノックダウンした場合にAPTXのGC局在が減少することを明らかにした。このうちB23は全長型APTXによってのみ免疫沈降された。
以上の結果より、APTXがGCに局在するためにはB23との結合が重要であるが、疾患変異体ではその結合活性が失われるため、核小体GCに局在し得なくなることが明らかになった。APTXの疾患変異体が核小体に局在できなくなることと、APTX蛋白の不安定性および蛋白量の減少との間には密接な関連が認められた。以上、本研究はわが国で最も頻度が高い劣性遺伝性運動失調症の分子病態の解明に取り組み、その分子病態の一端を明らかにしたものである。

報告書

(2件)
  • 2007 実績報告書
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2007

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Aprataxin, causative gene product for EAOH/AOA1, repairs DNA single-strand breaks with 3'-phosphate and 3'-phosphoglycolate ends.2007

    • 著者名/発表者名
      Takahashi T, Tada M, Igarashi S, Koyama A, Date H, Yokoseki A, Shiga A, Yoshida Y, Tsuji S, Nishizawa M, Onodera O:
    • 雑誌名

      Nucl Acid Res 35

      ページ: 3797-3809

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] New mutation in the non-gigantic exon of SACS in Japanese siblings.2007

    • 著者名/発表者名
      Takado Y, Hara K, Shimohata T, Tokiguchi S, Onodera O, Nishizawa M
    • 雑誌名

      Mov Disord 22

      ページ: 748-749

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sacsin-related ataxia with neither retinal hypermyelination nor spasticity.2007

    • 著者名/発表者名
      Hara K, Shimbo J, Nozaki H, Kikugawa K, Onodera O, Nishizawa M:
    • 雑誌名

      Mov Disord 22

      ページ: 1362-1363

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Aprataxin, causative gene product for EAOH/AOA1, repairs DNA single-strand breaks with 3'-phosphate and 3'-phosphoglycolate ends2007

    • 著者名/発表者名
      Takahashi T., et al.
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Research (in press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] New mutation in the non-gigantic exon os SACS in Japanese siblings.2007

    • 著者名/発表者名
      Takado, Y., et al.
    • 雑誌名

      Movement Disorders (in press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Sacsin-related ataxia with neither retinal hypermyelination nor spasticity2007

    • 著者名/発表者名
      Hara, K., et al.
    • 雑誌名

      Movement Disorders (in press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] Aprataxin, the causative gene product for AOA1/EAOH, repairs damaged 3-ends of DNA single strand breaks.2007

    • 著者名/発表者名
      Tads, M., Koyama, A., Igarashi, S., Yokoseki, A., Takahashi, T., Shiga, A., Tsuji, S., Nishizawa. M. & Onodera, O.
    • 学会等名
      59th Annual meeting of the American Academy of Neurology
    • 発表場所
      Boston, USA
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2018-03-28  

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