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脊髄小脳変性症10型の神経変性とインスタビリティー機構

研究課題

研究課題/領域番号 18023016
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関名古屋大学

研究代表者

松浦 徹  名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (90402560)

研究分担者 鈴木 元  名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (80236017)
研究期間 (年度) 2006 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
7,500千円 (直接経費: 7,500千円)
2007年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2006年度: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円)
キーワード脊髄小脳変性症10型(SCA10) / 核内AUUCU封入体 / RNA FISH-IF / ATTCTリピート / ATXN10遺伝子 / Sca10 KOマウス / RNA gain-of-function
研究概要

脊髄小脳変性症10型(SCA10)はその変異がイントロン領域にある優性遺伝性リピート病であり、その伸長リピートがRNAレベルで病態を起こしていることが推察されているが、その機構は未だ不明である。ここでは原点に立ち返り、その変異RNA局在を詳細に解析することで、伸長リピートRNAの代謝過程とその病態メカニズムを推察した。研究代表者らは転写がATTCTリピート伸長を超えて進行していることを示し(Neurology 2006)、SCA10リンパ芽球を用いたRNA-FISHで核内AUUCU封入体検出に成功している。その核内局在をより明らかにするため、(i)免疫蛍光法(IF)を組み合わせ、核膜(抗Lamin B1抗体)、核小体(抗nucleolin抗体)、PML小体(抗PML抗体)、Cajal小体(抗Coilin抗体)、スペックル(抗SC35抗体)等との共局在をFISH-IFにより共焦点レーザー顕微鏡で観察した。一般的にイントロンRNA分解は、スプライシング後、核内エクソソームで行なわれるとされるが、スプライソソーム・エクソソーム等の機能的分子複合体との共局在と、更にRNA封入体に含まれるpre-mRNA代謝とその成分を明らかにする目的で(ii)同じイントロンにある他の部位と両側エクソンにプローブ設定し、AUUCU封入体との共局在をRNA-FISH(cy3-AGAAT probe,FITC-intron/exon probe)で検討した。
1.AUUCU封入体は、傍核小体に存在した。CUGBP1,PTBP1等のスプライシング因子とも共局在した。
2.AUUCU封入体は、同じイントロンにある他の部位と共存しない。このことは伸長したAUUCUがRNA分解を免れ、ほぼAUUCUのみが核内に蓄積することを示している。
3.他の非翻訳リピート病である筋強直性ジストロフィーのCUG,CCUG封入体との核内局在が異なった。

報告書

(2件)
  • 2007 実績報告書
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2007 2006

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] In vitro and in silico analysis reveals an efficient algorithm to predict the splicing consequences of mutations at the 5' splice sites.2007

    • 著者名/発表者名
      Sahashi K, Masuda A, Matsuura T, et al.
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Res 35

      ページ: 5995-6003

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Thermodynamic instability of siRNA duplex is a prerequisite for dependable prediction of siRNA activities.2007

    • 著者名/発表者名
      Ichihara M, Murakumo Y, Masuda A, Matsuura T, et al.
    • 雑誌名

      Nucleic Acids Res 35

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Interruptions in the expanded ATTCT repeat of spinocerebellar ataxia type 10. Repeat purity as a disease modifier?2006

    • 著者名/発表者名
      Matsuura T
    • 雑誌名

      American Journal of Human Genetics 78・1

      ページ: 125-129

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] The role of ataxin 10 in spinocerebellar ataxia type 10 pathogenesis.2006

    • 著者名/発表者名
      Wakamiya M
    • 雑誌名

      Neurology 67・4

      ページ: 607-613

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Reduced penetrance of intermediate size alleles in spinocerebellar ataxia type 10.2006

    • 著者名/発表者名
      Alonso I
    • 雑誌名

      Neurology 66・10

      ページ: 1602-1604

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Evidence that errors made by DNA polymerase alpha are corrected by DNA polymerase delta.2006

    • 著者名/発表者名
      Pavlov, Y. I
    • 雑誌名

      Current Biology 16・2

      ページ: 202-207

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Quantitative RT-PCR analysis of sphingolipid metabolic enzymes in acute leukemia and myelodysplastic syndromes.2006

    • 著者名/発表者名
      Sobue, S
    • 雑誌名

      Leukemia 20・11

      ページ: 2042-2046

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] Myotonic dystrophy type 2 in Japan : distinct ancestral origin from Caucasian families2007

    • 著者名/発表者名
      Matsuura T, Amakusa Y, et al.
    • 学会等名
      6^<th> international Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
    • 発表場所
      Milan, Italy
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2018-03-28  

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