神経幹細胞に対する気分安定薬の薬理作用と作用機序の解析

• 研究課題/領域番号: 18023035
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 等 誠司 生理学研究所, 分子生理研究系, 准教授 (70300895)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 8,600千円 (直接経費: 8,600千円); 2007年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円); 2006年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円)
• キーワード: 神経幹細胞 / 自己複製能 / 双極性気分障害 / 気分安定薬 / リチウム / バルプロ酸 / カルバマゼピン / Notchシグナル

研究概要

双極性気分障害の治療に用いられる気分安定薬(リチウム、バルプロ酸、カルバマゼピンなど)に共通する薬理作用は、不明な点が多い。リチウムには成体脳の海馬における神経細胞新生を促進する作用があると報告されていることから、気分安定薬の成体脳神経幹細胞に対する効果を検討した。昨年度までに、気分安定薬が成体マウス脳の脳室下層に存在する神経幹細胞に直接働き、その自己複製能を亢進させることを明らかにした。髄液中治療域濃度の気分安定薬が、神経幹細胞由来のneurosphereにおいてNotchシグナルを活性化する一方で、GSK-3β活性の抑制やイノシトール枯渇は認められなかった。
気分安定薬のNotchシグナル経路における分子標的を明らかにし、シグナル活性化の分子機構を解明するために、気分安定薬を添加したneurosphereを用いたマイクロアレイ解析を行った。その結果、リチウムおよびバルプロ酸添加によって2倍以上に増加する遺伝子11個、半分以下に減少する遺伝子28個を同定した。さらに公開データベースを利用して、神経幹細胞が存在する脳室下層に発現がみられる遺伝子などの基準を用いて、遺伝子の絞り込みを行った。このようにして、気分安定薬によって発現減少する遺伝子の1つについて詳細な解析を進めたところ、この遺伝子が成体脳の神経幹/前駆細胞に発現していることや、強制発現によってNotchシグナルを減弱させることが確認された。さらに、胎生期脳に過剰発現させると、神経前駆細胞の移動に異常が出現することがわかった。今後さらに、この遺伝子の機能の同定を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Antidepressant drugs reverse the loss of adult neural stem cells following chronic stress. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi S, Maruta N, Higashi M, Kumar A, Kato N&Ikenaka K
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 85 ページ: 3574-3585
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of glial development by cystation C. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa A, Naruse M, Hitoshi S, Iwasaki Y, Takebayashi H, Ikenaka K
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 100 ページ: 12-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adhesion is prerequisite, but alone insufficient, to elicit stem cell pluripotency. (2007)
  • 著者名/発表者名: Karpowicz P, Inoue T, Runciman S, Deveale B, Seaberg R, Gertsenstein M, Byers L, Yamanaka Y, Tondat S, Slevin J, Hitoshi S, Rossant J, van der Kooy D
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 27 ページ: 5437-5447
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of glial development by cystatin C. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa A, Naruse M, Hitoshi S, Iwasaki Y, Takebayashi H, Ikenaka K
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 100 ページ: 12-22
• [雑誌論文] Developmental changes in the expression of glycogenes and the content of N-glycans in the mouse cerebral cortex. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Ikeda T, Hitoshi S, Fujimoto I, Torii T, Sakuma K, Nakakita S, Hase S, Ikenaka K
  • 雑誌名: Glycobiology 17 ページ: 261-276
• [雑誌論文] Induction of oligodendrocyte progenitors in dorsal forebrain by intraventricular microinjection of FGF-2. (2006)
  • 著者名/発表者名: Naruse M, Nakahira E, Miyata T, Hitoshi S, Ikenaka K, Bansal R
  • 雑誌名: Developmental Biology 297 ページ: 262-273
• [雑誌論文] Vascular endothelial growth factor directly inhibits primitive neural stem cell survival but promotes definitive neural stem cell survival. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Haigh JJ, Ema M, Hitoshi S, Chaddah R, Rossant J, Nagy A, van der Kooy D
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 26 ページ: 6803-6812
• [雑誌論文] Notch signaling is required to maintain all neural stem cell populations-irrespective of spatial or temporal niche. (2006)
  • 著者名/発表者名: Alexson TO, Hitoshi S, Coles BL, Bernstein A, van der Kooy D
  • 雑誌名: Developmental Neuroscience 28 ページ: 34-48
• [学会発表] A possible link between mood affective disorders and neural stem cell behavior in the adult brain. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi S
  • 学会等名: International Psychogeriatric Association(IPA)
  • 発表場所: Osaka