神経原線維変化形成機構

• 研究課題/領域番号: 18023038
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 高島 明彦 理化学研究所, アルツハイマー病研究チーム, チームリーダー (00154774)
• 研究分担者: 佐原 成彦 独立行政法人理化学研究所, アルツハイマー病研究チーム, 副チームリーダー (40261185) ; 木村 哲也 独立行政法人理化学研究所, アルツハイマー病研究チーム, 専門職研究員 (00415142) ; 福田 哲也 独立行政法人理化学研究所, アルツハイマー病研究チーム, 研究員 (70316511) ; 吉池 裕二 独立行政法人理化学研究所, アルツハイマー病研究チーム, 研究員 (90415331) ; 前田 純宏 独立行政法人理化学研究所, アルツハイマー病研究チーム, 研究員 (70443025)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 8,600千円 (直接経費: 8,600千円); 2007年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円); 2006年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / 神経変性 / 神経原繊維 / タウ / 老化 / 神経原線維

研究概要

本年度は、加齢に伴うタウの蓄積と脳機能障害との関係を調べることを目的とした。
前脳領域特異的なCaMKIIプロモーター下で野生型ヒトタウ蛋白を過剰発現するTgマウスを作製し、行動実験・MRI・免疫組織化学の手法によりTgマウスの加齢に伴う脳機能の変化を解析した。Tgマウスは内在性タウの2-3倍の発現を示したが、組織学的な検討から、高齢になっても神経脱落と神経原線維変化は検出されなかった。このTgマウスは12ヶ月令では学習障害を示さなかったが老齢期(25ヶ月令)において運動機能非依存的なMorris water mazeによる場所(空間)学習課題における有意な障害が観察された。生存中に脳のどの部位に障害が起きているかを調べるため、機能的マンガン増強MRI法(神経活動に伴ったマンガンイオンの蓄積を利用した機能的MRI法)を用いてマウス脳活動の可視化を試みた。その結果Tgマウスにおいて嗅内野の神経活動と加齢による学習能力の低下が有意に相関することが示された。さらにこの嗅内野では可溶性の過剰リン酸化タウ蛋白が神経細胞内に蓄積し、シナプス数の減少を起こしていることがわかった。従って、神経原線維変化形成や神経脱落ではなくリン酸化タウ蛋白の蓄積が脳機能障害に関与する可能性が示唆された。これまでの、試験管内タウ凝集研究とあわせて考えると、微小管に結合しているタウは過剰リン酸化によって微小管からはずれ過剰リン酸かタウが細胞質で凝集体形成を始める。過剰リン酸化タウは線維状構造物を形成する前に多量体、顆粒状凝集隊を形成する。これら、2つの凝集体がシナプス減少に寄与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Insulin dysfunction induces in vivo tau hyperphosphorylation through distinct mechanisms (2007)
  • 著者名/発表者名: Planel E
  • 雑誌名: J. Neurosci 27(50) ページ: 13635-48
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pore-forming proteins share structural and functional homology with amyloid oligomers (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshiike Y, Kayed R, Milton SC, Takashima A, Glabe CG
  • 雑誌名: Neuromolecular Med 9(3) ページ: 270-275
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal deregulation of tau phosphorylation: Implications for mechanism and treatment of Alzheimer's Disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takashima A
  • 雑誌名: Research Progress in Alzheimer's Disease and Dementia ページ: 61-78
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surface structure of amyloid-beta fibrils contributes to cytotoxicity (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshiike Y, Akagi T, Takashima A
  • 雑誌名: Biochemistry 46(36) ページ: 9805-9812
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperphosphorylated tau in parahippocampal cortex impairs place lear ning in aged mice expressing wild-type human tau (2007)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Yamashita S, Fukuda T, Park J-M, Murayama M, Mizoroki T, Yoshiike Y, Sahara N, and Takashima A
  • 雑誌名: The EMBO Journal 26(24) ページ: 5143-5152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Granular tau oligomers as intermediates of tau filaments (2007)
  • 著者名/発表者名: Maeda S, Sahara N, Kim H, Saito Y, Akagi T, Miyasaka T, Hashikawa T, Murayama S, Ikai A, Takashima A
  • 雑誌名: Biochemistry 46(12) ページ: 3856-3861
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease Aβs secretion in Familial Alzheimer's disease-linked mutant Presenilin 1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimojo M, Sahara N, Murayama M, Ichinose H, Takashima A
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 57(3) ページ: 446-453
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel conformation-sensitive antibodies specific to three-and four-rep eat tau (2007)
  • 著者名/発表者名: Ueno H, Murayama O, Maeda S, Sahara N, Park JM, Murayama M, Sanda A, Iwahashi K, Matsuda M, Takashima A
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 358(2) ページ: 602-607
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Chaperone-Mediated Tau Protein Metabolism Counteracts the Formation of Granular Tau Oligomers in Human Brain (2007)
  • 著者名/発表者名: Sahara N, Maeda S, Yoshiike Y, Miroroki T, Yamashita S, Murayama M, Park J.-M, Saito Y, Murayama S, Takashima A
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res 85 ページ: 3098-3108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assembly of two distinct dimers and oligomers from full-length tau (2007)
  • 著者名/発表者名: Sahara N, Maeda S, Murayama M, Suzuki T, Dohmae N, Yen S-H, Takashima A
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 25 ページ: 3020-3029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aluminum induces tau aggregation in vitro but not in vivo (2007)
  • 著者名/発表者名: Mizoroki T, Meshitsuka S, Maeda S, Murayama M, Sahara N, Takashima A
  • 雑誌名: J. Alzheimer's Disease 11(4) ページ: 419-427
  • 査読あり
• [雑誌論文] A ganglioside-induced toxic soluble Abeta assembly: Its enhanced for mation from Abeta bearing the Arctic mutation (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Matsubara E, Maeda S, Minagawa H, Takashima A, Maruyama W, Michikawa M, Yanagisawa K
  • 雑誌名: J Biol Chem 282(4) ページ: 2646-2655
  • 査読あり
• [雑誌論文] Electrical stimulation modulates fate determination of differentiating embryonic stem cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Tanemura K, Okada S, Iwanami A, Nakamura M, Mizuno H, Ozawa M, Ohyama-Goto R, Kitamura N, Kawano M, Tan-Takeuchi K, Ohtsuka C, Miyawaki A, Takashima A, Ogawa M, Toyama Y, Okano H, Kondo T
  • 雑誌名: Stem Cells 25(3) ページ: 562-570
  • 査読あり
• [雑誌論文] Granular tau oligomers as intermediates of tau filaments. (2007)
  • 著者名/発表者名: Maeda S
  • 雑誌名: J Biochem (in press)
• [雑誌論文] Decrease A β s secretion in Familial Alzheimer's disease-linked mutant Presenilin 1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimojo M
  • 雑誌名: Neurosci. Res (in press)
• [雑誌論文] A ganglioside-induced toxic soluble Abeta assembly : Its enhanced formation from Abeta bearing the Arctic mutation (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N
  • 雑誌名: J Biol Chem 282(4) ページ: 2646-2655
• [雑誌論文] Electrical stimulation modulates fate determination of differentiating embryonic stem cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada M
  • 雑誌名: Stem Cells EpubNov16 ページ: 562-570
• [雑誌論文] Failure to support a genetic contribution of AKT1 polymorphisms and altered AKT signaling in schizophrenia (2006)
  • 著者名/発表者名: Ide M
  • 雑誌名: J Neurochem 99(1) ページ: 277-287
• [雑誌論文] Loss of M5 muscarinic acetylcholine receptors leads to cerebrovascular and neuronal abnormalities and cognitive deficits in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Araya R
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 24(2) ページ: 334-344
• [雑誌論文] Stress and glucocorticoid footprints in the brain-the path from depression to Alzheimer's disease
  • 著者名/発表者名: Stotiopoulos I
  • 雑誌名: Neuroscience & Behavioral Reviews (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Study of Al on AD pathology-in vitro vs in vivo evidence
  • 著者名/発表者名: Takashima A
  • 雑誌名: J. Alzheimers Disease (in press)
  • 査読あり