脳内コレステロール代謝調節によるアルツハイマー病発症予防・治療に関する研究

• 研究課題/領域番号: 18023046
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 国立長寿医療センター(研究所)
• 研究代表者: 道川 誠 国立長寿医療センター(研究所), アルツハイマー病研究部, 部長 (40270912)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 8,600千円 (直接経費: 8,600千円); 2007年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円); 2006年度: 4,300千円 (直接経費: 4,300千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / コレステロール / アポリポ蛋白E / HDL産生 / ABCA1 / アポリボ蛋白E

研究概要

研究目的:2年間の目標は,(1)ApoEやABCA1等によって担われる脳内コレステロール代謝の主要経路の解明とHDL産生におけるApoEアイソフォーム依存性の分子機構の解明(細胞外ApoE作用),(2)ApoEあるいはABCA1の機能制御による脳内コレステロール代謝調節を通してのアルツハイマー病病理発現の抑制法の開発,(3)細胞内ApoE輸送機構ならびに細胞内ApoE機能の解明(細胞内ApoE作用)である。
研究成果:(1):(i)ApoEによるコレステロール搬出はN末端断片のみでApoE3>ApoE4であること,(ii)その理由はApoE3N末端断片が持つシステイン問によるdisulfide結合による2量体形成(分子間相互作用)にあること,(iii)C末端断片はそれ自体ではコレステロール搬出能が弱いが,N末端断片の作用を相加的に修飾すること,(iv)しかしApoE4では,ドメイン相互作用のためC末端断片が相加的に働かない(分子内相互作用)こと等を明らかにし,ApoEアイソフォーム特異的HDL産生機構のほぼ全容を解明した。(2)薬剤スクリーニング系を確立し,複数の薬剤ライブラリーを用いて探索を開始した。(3)ApoEに結合しうる蛋白質を複数(UQCRC2,Chytochrome C1,COXIV-1など)同定し,それらの多くがミトコンドリア関連蛋白質であることを明らかにした。神経培養細胞にApoE4およびApoE4断片(1-272)を発現させ,ミトコンドリアを調整し,呼吸酵素複合体の活性を測定したところ,呼吸酵素複合体III,IVの機能がApoE4断片存在下では低下することを見出した。このことから,呼吸酵素複合体III,IVのサブユニットであるUQCRC2,Chytochrome C1,COXIV-1にApoE4断片が結合することにより,これらの蛋白質機能が低下し,ミトコンドリア複合体の機能低下を引き起こすと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Novel role of presenilins in maturation and transport of integrin β1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Zou K, Hosono T, Nakamura T, Shiraishi H, Maeda T, Komano H, Yanagisawa K, Michikawa M.
  • 雑誌名: Biochemistry 47 ページ: 3370-3378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin-converting enzyme converts amyloid β-proteinl-42(Aβ(1-42)) to Aβ(1-40), and its inhibition enhances brain Aβ deposition (2007)
  • 著者名/発表者名: Zou K, Yamaguchi H, Akatsu H, Sakamoto T, Ko M, Mizoguchi K, Gong JS, Yu W, Yamamoto T, Kosaka K, Yanagisawa K, Michikawa M.
  • 雑誌名: J Neurosci 27(32) ページ: 8628-8635
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel action of apolipoprotein E (ApoE): ApoE isoform specifically inhibits lipid-particle-mediated cholesterol release from nearons (2007)
  • 著者名/発表者名: Gong JS, Morita SY, Kobayashi M, Handa T, Fujita SC, Yanagisawa K, Michikawa M.
  • 雑誌名: Mol Neurodegeneration 2:9 ページ: 1-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] A ganglioside-induced toxic soluble Aβ assembly. Its enhanced formation from Aβ bearing the Arctic mutation (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Matsubara E, Maeda S, Minagawa H, Takashima A, Maruyama W, Michikawa M, Yanagisawa K
  • 雑誌名: J Biol Chem 282(4) ページ: 2646-2655
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alteration of the glutamate and GABA transporters in the hippocampus of the Niemann-Pick disease, type C mouse using proteomic analysis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Byun K, Kim J, Cho S-Y, Hutchinson B, Yang S-R, Kang K-S, Cho M, Hwang K, Michikawa M, Jeon Y-W, Paik Y-K, Lee B
  • 雑誌名: Proteomics 282 ページ: 2646-2655
• [雑誌論文] Role of cholesterol in amyloid cascade : cholesterol-dependent modulation of tau phosphorylation and mitochondrial function. (2006)
  • 著者名/発表者名: Michikawa M.
  • 雑誌名: Acta Neurol Scand Suppl. 6(4) ページ: 1230-1236
• [雑誌論文] A ganglioside-induced toxic soluble Aβ assembly. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Matsubara E, Maeda S, Minagawa H, Takashima A, Maruyama W, Michikawa M, Yanagisawa K
  • 雑誌名: J Biol Chem 24(2) ページ: 292-298
• [雑誌論文] Ethnicity-dependent genetic association of ABCA2 with sporadic Alzheimer's disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wollmer MA, Kapaki E, Hersberger M, Muntwyler J, Brunner F, Tsolaki M, Akatsu H, Kosaka K, Michikawa M, Molyva D, Paraskevas GP, Lutjohann D, von Eckardstein A, Hock C, Nitsh RM, Papassotiropoulos A
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 185 ページ: 21-26
• [雑誌論文] NPC1 gene deficiency leads to lack of neural stem cell self-renewal and abnormal differentiation through activation of p38 MAP kinase signaling. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yang SR, Kim SJ, Byun KH, Hutchinson B, Lee HH, Michikawa M, Lee YS, Kang KS
  • 雑誌名: Stem Cells 141(5) ページ: 534-536
• [学会発表] I Angiotensin-converting enzyme converts Aβ1-42 to Aβ1-40 and its inhibition enhances brain Aβ deposition (2007)
  • 著者名/発表者名: K. ZOU, H. YAMAGUCHI, H. AKATSU, T. SAKAMOTO, M. KO, K. MIZOGUCHI, J.-S. GONG, W. YU, T. YAMAMOTO, K. KOSAKA, K. YANAGISAWA, MICHIKAWA M
  • 学会等名: 北米神経科学会
  • 発表場所: サンヂィエゴ(アメリカ合衆国)
  • 年月日: 2007-11-06
• [学会発表] IApolipoprotein E-isoform-specific modulation of cholesterol metabolism in neurons (2007)
  • 著者名/発表者名: Michikawa M.
  • 学会等名: 日本神経化学会大会シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-09-12
• [学会発表] soform-dependnent effect of apolipoprotein E orcholesterol efflux (2007)
  • 著者名/発表者名: Minagawa H, Gong J-s, Nakamura T, Zou K, Lund-Katz S, Phillips M, Saito H, Michikawa M.
  • 学会等名: 日本神経化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-09-11