研究課題
特定領域研究
D-セリンは、グリア細胞由来神経伝達物質としてNMDA型グルタミン酸受容体の活性制御に関わると共に、神経細胞死や統合失調症などの脳病態にも関わる可能性があると示唆されてきた。しかしながら個体レベルでのD-セリンの機能は必ずしも明確になっていなかった。そこで、本研究では、D-セリンの機能を個体レベルで検証することを目的とし、D-セリンの合成を担うセリンラセミ化酵素(SR)遺伝子のノックアウト(KO)マウスを作製し解析した。SR-KOマウス系統では、ホモ接合体が得られWestern blot法によりSR蛋白質の消失を確認した。この結果から、SRは生存や発達や繁殖には必須でないことが分かった。また、脳内D-セリン量を測定したところ、野生型マウスの1/10程度に低下していた。従って、SRが脳内D-セリンの主要な合成酵素である事が明らかになった。SR-KOマウスを陰性コントロールとして、野生型マウスにおけるSRの発現分布を調べたところ、成体マウスでは終脳を中心とした神経細胞に発現していた。細胞マーカーを用いた解析により、大脳皮質や海馬においてはグルタミン酸作動性神経細胞、線条体においてはGABA作動性神経細胞に主に発現している事を見出した。さらに、SR-KOマウスにおけるNMDA受容体の機能を調べるために、大脳皮質内にNMDAを直接注入して観察されるNMDA依存的な興奮性神経細胞死を観察したところ、KOマウスでは、傷害領域が野生型に比べて有意に縮小していた。NMDAとD-セリンを共注入するとこの効果は検出されなかった事から、SRにより合成されるD-セリンが、個体レベルでNMDA受容体の機能制御に関わる事を明らかにした。これらの結果とSRが神経細胞に存在する事から、D-セリンは神経細胞由来神経機能修飾因子と考えられた。
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