転写因子小Maf群蛋白質の機能変換とその制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18055005
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 本橋 ほづみ 東北大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (00282351)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 6,900千円 (直接経費: 6,900千円); 2007年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円); 2006年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円)
• キーワード: 小Maf群因子 / 巨核球 / 胞体突起形成 / bZip型転写因子 / SUMO化修飾 / 核マトリックス

研究概要

本研究では、小Maf群因子がもたらす転写の活性化と抑制化の機能変換機構を明らかにすることを目標とした。また、小Maf群因子のC末端領域が、小Maf群因子-NF-E2p45ヘテロ2量体による転写活性と、核マトリックスへの局在に必要であるという結果が得られたので、小Maf群因子のC末端領域の機能を解析し、転写活性化のための核内の場とその構成要素を明らかにすることを試みた。その結果、転写抑制に働く小Maf群因子のホモ2量体と、転写活性化に働く小Maf群因子-CNC群因子ヘテロ2量体によるDNA認識様式の違いと、その分子基盤を明らかにすることができた。すなわち、小Maf群因子の塩基性領域の1アミノ酸が、そのMaf群因子特異的なDNA認識の形成の上で、非常に重要であることが明らかになった。さらに、小Maf群因子のホモ2量体と小Maf群因子-CNC群因子ヘテロ2量体が作用する標的遺伝子群の違いも明らかになり、小Maf群因子がもたらす転写の活性化と抑制化の機能変換においては、標的遺伝子プロファイルも変化することが示唆された。また、小Maf群因子のC末端領域に作用する因子を精製するための条件を検討し、核マトリックスという不溶画分から蛋白質を精製し、その相互作用を明らかにするための実験系の確立が達成された。そして、クロマチン免疫沈降法により、小Maf群因子のC末端領域の作用としては、転写開始複合体の形成よりもあとの段階であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Physiological significance of reactive cysteine residues of Keapl in deter mining Nrf2 activity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Suzuki T, Kobayashi A, Wakabayashi J, Maher J, Motohashi H, and Yamamoto M
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 28 ページ: 2758-2770
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of selenocysteine tRNA gene in macrophage and liver results in compensatory gene induction of cytoprotective enzymes by Nrf2. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Kelly VP, Motohashi H, Nakajima O, Takahashi S, Nishimura S, and Yamamoto M
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 2021-2030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inducibility of cytochrome P450 1A1 and chemical carcinogenesis by benzo[a]pyrene in AhR repressor-deficient mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hosoya T, Harada N, Mimura J, Motohashi H, Takahashi S, Nakajima O, Motita M, Kawauchi S, Yamamoto M, and Fujii-Kuriyama Y
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 365 ページ: 562-567
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular basis distinguishing the DNA binding profile of NRF2-MAF heterodimer from that of MAF homodimer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Yamamoto T, Zhang J, Itoh K, Kyo M, Kamiya T, Aburatani H, Katsuoka F, Kurokawa H, Tanaka T, Motohashi H^*, and Yamamoto M
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 33681-33690
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 Neh5 domain is differentially utilized in the transactivation of cytoprotective genes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Zhang J, Hosoya T, Maruyama A, Nishikawa K, Maher JM, Ohta T, Motohashi H, Fukamizu A, Shibahara S, Itoh K and Yamamoto M
  • 雑誌名: Biochem. J. 404 ページ: 459-466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carcinogenesis and transcriptional regulation through Maf recognition elements. (2007)
  • 著者名/発表者名: Motohashi, H., and Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98 ページ: 135-139
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血小板形成を支える転写制御機構と血小板異常症 (2007)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 雑誌名: 実験医学 25 ページ: 1618-1623
• [雑誌論文] Nrf2 Neh5 domain is differentially utilized in the transactivation of cytoprotective genes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Zhang, J., Hosoya, T., Maruyama, A., Nishikawa K., Maher, J.M., Ohta, T., Motohashi, H., Fukamizu, A., Shibahara, S., Itoh, K., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Biochem. J. (in press)
• [雑誌論文] Carcinogenesis and transcriptional regulation through Maf recognition elements. (2007)
  • 著者名/発表者名: Motohashi, H., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98 ページ: 135-139
• [雑誌論文] Transgene insertion into the proximity of the c-myb gene disrupts erythroid-megakaryocytic lineage bifurcation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mukai, H.Y., Motohashi, H., Ohneda, O., Suzuki, N., Nagano, M., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 26 ページ: 7953-7965
• [雑誌論文] MafG Sumoylation Is Required for Active Transcriptional Repression. (2006)
  • 著者名/発表者名: Motohashi, H.*, Katsuoka, F., Miyoshi, C., Uchimura Y., Saitoh, H., Francastel, C., Engel, J.D., Yamamoto, M.(*corresponding author)
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 26 ページ: 4652-4663
• [雑誌論文] Predictive base substitution rules that determine the binding and transcriptional specificity of Maf recognition elements. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, T., Kyo, M., Kamiya, T., Tanaka, T., Engel, J.D., Motohashi, H.*, Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Genes Cells 11 ページ: 575-591
• [雑誌論文] Hepatocyte-specific deletion of the keapl gene activates Nrf2 and confers potent resistance against acute drug toxicity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okawa, H., Motohashi, H.*, Kobayashi, A., Aburatani, H., Kensler T.W., Yamamoto, M.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 339 ページ: 79-88
• [学会発表] Mafホモ2量体とMaf-CNCヘテロ2量体によるDNA認識様式の違いの分子基盤とその生物学的重要性の検討. (2007)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ, 木村桃子, 京基樹, 伊東健, 勝岡史城, 山本雅之.
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回に本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Maf認識配列に依存する転写制御の巨核球分化に対する貢献. (2007)
  • 著者名/発表者名: 木村桃子, 山本雅之, 本橋ほづみ.
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回に本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Nrf2の核安定局在化における小Maf群因子の重要性の検討. (2007)
  • 著者名/発表者名: 勝岡史城, 中山博未, 本橋ほづみ, 山本雅之.
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会・第80回に本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜