インターフェロン制御因子ファミリー活性化の時空間ダイナミクスの解析

• 研究課題/領域番号: 18060008
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学 (2007); 東京大学 (2006)
• 研究代表者: 本田 賢也 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (60334231)
• 研究分担者: 柳井 秀元 (柳内 秀行) 東京大学, 医学系研究科, 助教 (70431765)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 7,000千円 (直接経費: 7,000千円); 2007年度: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2006年度: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
• キーワード: サイトカイン / ウイルス / インターフェロン / 樹状細胞 / 免疫 / TLR / IRF / クラススイッチ / エンドソーム

研究概要

9つあるlnterferon regutatory factor(IRF)ファミリーメンバーの内IRF3・IRF7は、細胞に侵入した病原体を認識し、活性化することでインターフェロンの産生に重要な役割を果たす。そのメカニズムは、病原体の特徴ある核酸構造と異常な細胞内局在を、Toll like receptor(TLR)や細胞内RNA認識受容体が認識し、IRF活性化へとシグナルを変換するためと考えられているが、病原体由来のDNAの認識メカニズムは、まだ十分には理解されていない。
そこで、IRF3・IRF7の活性化を促す細胞内DNAセンサーの同定を試みた。IRF7を効果的に活性化できる細胞である形質細胞様樹状細胞からcDNAと、それがコードする蛋白質が結合した形のライブラリーを構築した(CFPDライブラリー)。このCFPDライブラリーをリガンド(非メチル化DNA)を結合させたカラムにアプライし、非メチル化DNAに特異的に結合する分子を解析したところ、いくつかの核酸結合ドメインを持つ分子が同定された。同定された分子は核小体周辺の核内に局在する分子であった。そこで、そのノックダウン細胞の樹立とノックアウトマウスの作製を試みた。現在までに、当該分子のノックダウン方法は確立でき、同時にノックアウトES細胞の作製は終了し、キメラマウスを作製できた。
また一方、IRF3・IRF7のみならず、 IRF2およびIRF5の血球分化やTLRシグナルにおける役割をさらに詳細に検討した。IRF2が赤血球分化におけるアポトーシス抑制に必須であること、および、 IRF5が複数のTLRシグナルの協調作用において必須の作用があることを見いだし、論文として報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Homeostatic erythropoiesis by th transcription factor IRF2 through attenuation of type I interferon signaling. (2008)
  • 著者名/発表者名: Mizutani, T., et. al.
  • 雑誌名: Experimental Hematology 36 ページ: 255-264
  • 査読あり
• [雑誌論文] The contribution of transctiption factor IRF1 to the interferon-gamma-interleukin 12 signaling axis and T(H)1 versus T(H)-17 differentiation of CD4(+) T cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kano, SI., et. al.
  • 雑誌名: Nature Immunology 9 ページ: 34-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] DAI (DLM-1/ZBP1) is a cytosolic DNA sensor and an activator of innate immune response. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takaoka, A., et. al.
  • 雑誌名: Nature 448 ページ: 501-505
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cooperation between MyD88 and TRIF pathways in TLR synergy via IRF5 activation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ouyang, X., Negishi, H., Takeda, R., Fujita, Y., Taniguchi, T., Honda, K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 354巻 ページ: 1045-1051
• [雑誌論文] Role of IFN regulatory factor 5 transcription factor in antiviral immunity and tumor suppression. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yanai, H., Chen, H.M., Inuzuka, T., Kondo, S., Mak, T.W., Takaoka, A., Honda, K., Taniguchi, T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad sci USA 104巻 ページ: 3402-3407
• [雑誌論文] Type I interferon gene induction by the interferon regulatory factor family of transcription factors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Honda, K., Takaoka, A., Taniguchi, T.
  • 雑誌名: Immunity 25巻 ページ: 349-360
• [雑誌論文] IRFs : master regulators of signalling by Toll-like receptors and cytosolic pattern-recognition receptors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Honda, K., Taniguchi, T.
  • 雑誌名: Nat Rev Immunol 6巻 ページ: 644-658
• [雑誌論文] Toll-like receptor signaling and IRF transcription factors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Honda, K., Taniguchi, T.
  • 雑誌名: IUBMB Life 58巻 ページ: 290-295
• [雑誌論文] Evidence for licensing of IFN-γ-induced IFN regulatory factor 1 transcription factor by MyD88 in Toll-like receptor-dependent gene induction program. (2006)
  • 著者名/発表者名: Negishi, H, Fujita, Y, Yanai, H, Sakaguchi, S, Ouyang, X, Shinohara, M, Takayanagi, H, Ohba, Y, Taniguchi, T, Honda, K
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 103巻 ページ: 15136-15141
• [学会発表] Commensal bacteria-derived ATP drives lamina propria TH17 cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kenya, Honda
  • 学会等名: Colloquium for the study of gastrointestinal defense system
  • 発表場所: Kitano Hospital, Osaka
  • 年月日: 2008-01-12
• [図書] 免疫応答と免疫病態の統合的分子理解…免疫系細胞における遺伝子発現の時空間制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: 本田賢也, ら
  • 総ページ数: 269
  • 出版者: 南山堂
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/ongene/index.html