神経ガイダンス分子セマフォリンによるインテグリン活性調節機構の解析

• 研究課題/領域番号: 18060018
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 加藤 裕教 京都大学, 生命科学研究科, 准教授 (50303847)
• 研究分担者: 根岸 学 生命科学研究科, 教授 (60201696)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円); 2007年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円); 2006年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
• キーワード: シグナル伝達 / 細胞・組織 / 発生・分化

研究概要

セマフォリンは代表的な軸索ガイダンス分子であり、その受容体Plexinを介して様々な神経軸索に対し反発作用を引き起こす。我々はこれまでに、セマフォリン4D(Sema4D)受容体Plexin-B1の細胞内領域が、低分子量G蛋白質R-Rasに対するGTPase-activating protein(GAP)を直接コードしていることを見出し、このR-Rasに対するGAP活性がSema4Dによる神経細胞の成長円錐の崩壊に必須であることを明らかにした。さらには、R-Rasが細胞-細胞外基質間の接着分子インテグリンの活性化を制御することが知られているG蛋白質であり、よってこのSema4DがPlexin-B1を介してR-Rasの活性を制御することにより、インテグリンの活性をコントロールして細胞の接着や運動を制御していることを明らかにした。今年度我々は、別のRasファミリーに属するG蛋白質、M-Rasが、Plexin-B1のGAP活性の基質として不活性化されることを見出した。そのM-Rasに対するGAP活性にはR-Rasの場合と同様、低分子量G蛋白質Rnd1がPlexin-B1に結合することが必要であった。また、初代培養海馬神経細胞においてSema4D刺激により樹状突起の退縮が見られ、この作用がM-Rasの活性型によりその効果が抑制された。以上の結果から、Plexin-B1はR-Rasのみならず、M-Rasに対してもGAPとして働き、樹状突起の形成を制御していることが考えられた。今後はPlexin-B1がM-Rasの活性を介してもインテグリンの活性化を制御しているシステムが存在するか検討していくことを考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Rac-GAP α-Chimerin regulates motor-circuit formation as a keymediator of EphrinB3/EphA4 forward signaling. (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwasato, T., Katoh, H., Nishimaru, H., Ishikawa, Y., Inoue, H., Saito, Y. M., Ando, R., Iwama, M., Takahashi, R., Negishi, M., Itohara, S.
  • 雑誌名: Cell 130 ページ: 742-753
  • 査読あり
• [雑誌論文] RhoG regulates anoikis through a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent mechanism. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamaki, N., Negishi, M., Katoh, H.
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 313 ページ: 2821-2832
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction of arginine-rich peptides with membrane-associated proteoglycans is crucial for induction of actin organization and macropinocytosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakase, I., Tadokoro, A., Kawabata, N., Takeuchi, T., Katoh, H., Hiramoto, K., Negishi, M., Nomizu, M., Sugiura, Y., Futaki, S
  • 雑誌名: Biochemistry 46 ページ: 492-501
  • 査読あり
• [雑誌論文] R-Ras controls axon specification upstream of glycogen synthase kinase-3beta through integrin-linked kinase. (2007)
  • 著者名/発表者名: Oinuma, I., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 282 ページ: 303-318
• [雑誌論文] Dock4 is regulated by RhoG and promotes Rac-dependent cell migration. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hiramoto, K., Negishi, M., Katoh, H.
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 312 ページ: 4205-4216
• [雑誌論文] Semaphorin 4D/Plexin-B1-mediated R-Ras GAP activity inhibits cell migration by regulating betal integrin activity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Oinuma, I., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: The Journal of Cell Biology 173 ページ: 601-613
• [雑誌論文] Sema4D/plexin-B1 activates GSK-3beta through R-Ras GAP activity inducing Growth cone collapse. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito, Y., Oinuma, I., Katoh, H., Kaibuchi, K., Negishi, M.
  • 雑誌名: EMBO Reports 7 ページ: 704-709
• [雑誌論文] Regulation of neuronal morphology by Toca-1, an F-BAR/EFC protein that induces plasma membrane invagination. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kakimoto, T., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 281 ページ: 29042-29053
• [雑誌論文] Pragmin, a novel effector of Rnd2 GTPase, stimulates RhoA activity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, H., Katoh, H., Negishi, M.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 281 ページ: 10355-10364
• [学会発表] Sema4D/Plexin-B1はR-Ras GAPを介してPTENを活性化し、成長円錐崩壊を引き起こす (2007)
  • 著者名/発表者名: 伊藤由梨、生沼泉、加藤裕教、根岸学
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会 第80回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] R-RasはILK-GSK-3β経路を介して軸索決定を制御する (2007)
  • 著者名/発表者名: 生沼泉、加藤裕教、根岸学
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会 第80回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2007-12-13