研究課題
基盤研究(A)
正しい神経回路の構築には、形態や機能の異なるニューロンが正確に特定の場所に配置されることが必須である。発生過程においてニューロンは一定速度で移動するのではなく、移動と滞留を周期的に繰り返す独特の移動様式を示す。すなわち、まず中心体が伸長突起内を進行方向に移動し(ステップ1)それに遅れて核が追いつく(ステップ2)という過程を繰り返し移動する。核-中心体カップリングと呼ばれるこの現象はニューロンに共通した特徴的な細胞移動の基盤であると考えられているが、分子メカニズムは未だ不明であり、特にステップ1に関してはこれまで関与する分子も全くわかっていなかった。我々はPDKI経路を抑制することにより、移動ニューロンの核と中心体の距離が縮まりニューロン移動が遅くなることを見出し、この経路が上記のステップ1に関与する可能性を初めて示唆した。すなわち、PDK1の脳特異的コンディショナルノックアウトマウスを作製したところ、(1)大脳新皮質ニューロンの移動が遅くなる事が、BrdUラベルによるBirth date analysis、GFP発現プラスミドの子宮内導入によるタイムラプスイメージングによって明らかになり、(2)さらに皮質内での移動ニューロン中の核と中心体の距離を測定した所、短くなっている事が明らかになった。これらの表現型は優性抑制型Aktを大脳新皮質神経幹細胞に子宮内導入する事によっても得られたので、PDK1の下流因子のうちAktが重要である事がわかった。Aktの下流で細胞の極性や移動に重要と考えられているGSK3については、Aktによるリン酸化部位の変異を導入したノックインマウスを用いてもニューロン移動に影響がなかったため、Aktがニューロン移動を制御する際のターゲットはGSK3以外である事も明らかになった。現在PDK1-Akt経路がいかなるメカニズムでニューロン移動を制御しているのかを検討中である。
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