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Wntシグナルによる細胞増殖、分化、運動の制御機構

研究課題

研究課題/領域番号 18209011
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 医化学一般
研究機関広島大学

研究代表者

菊池 章  広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (10204827)

研究分担者 岸田 昭世  広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (50274064)
研究期間 (年度) 2006 – 2008
研究課題ステータス 完了 (2008年度)
配分額 *注記
49,400千円 (直接経費: 38,000千円、間接経費: 11,400千円)
2008年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円)
2007年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円)
2006年度: 30,420千円 (直接経費: 23,400千円、間接経費: 7,020千円)
キーワードWnt3a / LRP6 / 受容体 / カベオリン / β-カテニン / 細胞極性 / Wnt-3a / Axin / インターナリゼーション
研究概要

本年度は最終年度であるので、β-カテニンの安定化の抑制機構について重点的に解析した。Dickkopf1(Dkk1)はWnt/β-カテニン経路の阻害分子であるが、その抑制作用は十分に理解されていない。私共はこれまでに、LRP6がカベオリンの局在する細胞膜上の領域(脂質ラフト画分)に存在し、インターナリーゼーションされることがWntによるβ-カテニンの安定化に重要であることを明らかにしてきた。Dkk1はLRP6を細胞膜上の脂質ラフト画分から非脂質ラフト画分に移動させ、クラスリン依存性にインターナリーゼーションさせることにより、β-カテニン経路を抑制した。さらに、Dkk1は低分子量Gタンパク質Rab5を介してLRP6を早期エンドソームに移行し、Rab11を介して細胞膜にリサイクリングさせた。しかも、リサイクリングしたLRP6は再びWnt3aとDkk1に応答した。一方、Wnt5aもWnt3a依存性のβ-カテニン経路を抑制することが知られており、核内でβ-カテニンと転写因子Tcf4の結合を阻害すると考えられていた。しかし、Wnt5aはWnt3aが作用する受容体Fzに競合して結合する結果、β-カテニン経路を抑制した。したがって、β-カテニン経路を抑制するために複数の経路が存在することが明らかになった。
Wntシグナルによる細胞極性の制御機構を明らかにするために、上皮細胞(MDCK細胞とHPPL細胞)を3次元培養の実験系により解析した。MDCK細胞は肝細胞増殖因子(HGF)刺激により管構造を形成するが、DvlをノックダウンするとHGF依存性の管形成が認められなくなった。また、HPPL細胞が管形成を行う場合に、その伸長先端部の細胞の先進部にDvlとAPCが濃縮した。興味深いことに、DvlとAPCは互いに結合して、Wnt5aはこれを増強した。さらに、DvlとAPCは細胞接着斑のパキシリンとFAKとも複合体を形成した。これらの結果を端緒に、Wntシグナルによる細胞形態や極性の制御に関する分子機構が解明されることが期待される。以上、この3年間でWntシグナルによる細胞増殖、分化、運動に関する成果が得られたと考えている。

報告書

(3件)
  • 2008 実績報告書
  • 2007 実績報告書
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (52件)

すべて 2009 2008 2007 2006

すべて 雑誌論文 (42件) (うち査読あり 26件) 学会発表 (10件)

  • [雑誌論文] Laminin γ2 mediates Wnt5a-induced invasion of Gastric Cancer Cells.2009

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto, H., et al
    • 雑誌名

      Gastroenterology (in press)

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Axin localizes to the centrosome and is involved in microtubule nucleation.2009

    • 著者名/発表者名
      Fumoto, K., et al
    • 雑誌名

      EMBO R. (in press)

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Selective activation of mechanisms of Wnt signaling pathways.2009

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi, A., et al
    • 雑誌名

      Trends Cell Biol. 19

      ページ: 119-129

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] CHD8 suppresses p53-mediated apoptosis through histone H1 recruitment during early embryogenesis.2009

    • 著者名/発表者名
      Nishiyama, M., et al
    • 雑誌名

      Nat. Cell Biol. 11

      ページ: 172-182

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] IFN-induced transmembrane protein 1 promotes the invasion at the early stage of head and neck cancer progression.2008

    • 著者名/発表者名
      Hatano, H., et al
    • 雑誌名

      Cli. Cancer Res. 14

      ページ: 6097-6105

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Polycomb-group complex 1 acts as an E3 ubiquitin ligase for Geminin to sustain hematopoietic stem cell activity.2008

    • 著者名/発表者名
      Ohtsubo, M., et al
    • 雑誌名

      Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105

      ページ: 10396-10401

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] AIP regulates stability of Aurora-A at early mitotic phase coordinately with GSK-3β.2008

    • 著者名/発表者名
      Fumoto, K., et al
    • 雑誌名

      Oncogene 27

      ページ: 4478-4487

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] IGFBP-4 is an inhibitor of canonical Wnt signaling required for cardiogenesis.2008

    • 著者名/発表者名
      Zhu, W., et al
    • 雑誌名

      Nature 454

      ページ: 345-349

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Wnt3a and Dkk1 regulate distinct internalization pathways of LRP6 to tune the activation of β-catenin signaling.2008

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto, H., et al
    • 雑誌名

      Dev. Cell 15

      ページ: 37-48

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] GSK-3β regulates proper mitotic spindle formation in cooperation with a component of the γ-tubulin ring complex, GCP5.2008

    • 著者名/発表者名
      Izumi, N., et al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 283

      ページ: 12981-12991

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tumor formation due to abnormalities in the β-catenin-independent pathway of Wnt signaling.2008

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi, A., et al
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 99

      ページ: 202-208

    • NAID

      10024001624

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tumor formation due to abnormalities in the β-catenin-independent pathway of Wnt signaling.2008

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi, A. and Yamamoto, H.
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 99

      ページ: 202-208

    • NAID

      10024001624

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] GSK-3β regulates proper mitotic spindle formation in cooperation with a component of the γ-tubulin ring complex, GCP5.2008

    • 著者名/発表者名
      Izumi, N., et. al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 283

      ページ: 12981-12991

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] AIP regulates stability of Aurora-A at early mitotic phase coordinately with GSK-3β.2008

    • 著者名/発表者名
      Fumoto, K., et. al.
    • 雑誌名

      Oncogene (in press)

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] IFITM1 promotes the invasion at the early stage of head and neck cancer progression.2008

    • 著者名/発表者名
      Hatano, H., et. al.
    • 雑誌名

      Cli. Cancer Res. (in press)

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Wnt3a and Dkkl regulate internalization of LRP6 differently to tune β-catenin pathway.2008

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto, H., et. al.
    • 雑誌名

      Dev. Cell (In press)

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Post-translational palmitoylation and glycosylation of Wnt-5a are necessary for its signaling.2007

    • 著者名/発表者名
      Kurayoshi, M., et. al.
    • 雑誌名

      Biochem. J. 402

      ページ: 515-523

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dvl regulates endo- and exocytotic processes through binding to synaptotagmin.2007

    • 著者名/発表者名
      Kishida, S., et. al.
    • 雑誌名

      Genes Cells 12

      ページ: 49-61

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Glycosylation and palmitoylation of Wnt-3a are coupled to produce an active form of Wnt-3a.2007

    • 著者名/発表者名
      Komekado, H., et. al.
    • 雑誌名

      Genes Cells 12

      ページ: 521-534

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Wnt5a modulates glycogen synthase kinase 3 to induce phospshorylation of receptor tyrosine kinase Ror2.2007

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto, H., et. al.
    • 雑誌名

      Genes Cells 12

      ページ: 1215-1223

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Increased expression of h-prune is associated with tumor progression and poor survival in gastric cancer.2007

    • 著者名/発表者名
      Oue, N., et. al.
    • 雑誌名

      Cancer Sci. 98

      ページ: 1198-1205

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sprouty2 and Sprouty4 are essential for embryonic morphogenesis and regulation of FGF signaling.2007

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi, K., et. al.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 352

      ページ: 896-902

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Multiplicity of the interactions of Wnt proteins and their receptors.2007

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi, A., et. al.
    • 雑誌名

      Cell. Signal. 19

      ページ: 659-671

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulation of Wnt signaling by receptor-mediated endocytosis.2007

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi, A. and Yamamoto, H.
    • 雑誌名

      J. Biochem. 141

      ページ: 443-451

    • NAID

      10020099687

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The DIX domain of Dishevelled confers Wnt signaling by dynamic polymerization.2007

    • 著者名/発表者名
      Schwarz-Romond, T., et. al.
    • 雑誌名

      Nat. Strut. Mol. Biol. 14

      ページ: 484-492

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Non-covalent binding of SUMO protease to SUMO is necessary for enzymatic activities and cell growth.2007

    • 著者名/発表者名
      Ihara, M., et. al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 282

      ページ: 16465-16475

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dvl regulates endo- and exocytotic processes through binding to synaptotagmin.2007

    • 著者名/発表者名
      Kishida, S., et al.
    • 雑誌名

      Genes Cells 12

      ページ: 49-61

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Post-translational palmitoylation and glycosylation of Wnt-5a are necessary for its signaling.2007

    • 著者名/発表者名
      Kurayoshi, M., et al.
    • 雑誌名

      Biochem. J. 402

      ページ: 515-523

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Sprouty2 and Sprouty4 are essential for embryonic morphogenesis and regulation of FGF signaling.2007

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi, K., et al.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 352

      ページ: 896-902

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Glycosylation and palmitoylation of Wnt-3a are coupled to produce an active form of Wnt-3a.2007

    • 著者名/発表者名
      Komekado, H., et al.
    • 雑誌名

      Genes Cells (in press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Multiplicity of the interactions of Wnt proteins and their receptors..2007

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi, A., et al.
    • 雑誌名

      Cell. Signal. (in press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Regulation of Wnt signaling by receptor-mediated endocytosis.2007

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi, A., et al.
    • 雑誌名

      J. Biochem. (in press)

    • NAID

      10020099687

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Glycogen synthase kinase-3 And h-prune regulate cell migration by modulating focal adhesions.2006

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi, T., et al.
    • 雑誌名

      Mol. Cell. Biol. 26

      ページ: 898-911

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Caveolin is necessary for Wnt-3a-induced internalization of LRP6 and accumulation of β-catenin.2006

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto, H., et al.
    • 雑誌名

      Dev. Cell 11

      ページ: 213-223

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] GSK-3β-regulated interaction of BICD with dynein is involved in microtubule anchorage at centrosome.2006

    • 著者名/発表者名
      Fumoto, K., et al.
    • 雑誌名

      EMBO J. 25

      ページ: 5670-5682

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Expression of Wnt-5a is correlated with aggressiveness of gastric cancer by stimulating cell migration and invasion.2006

    • 著者名/発表者名
      Kurayoshi, M., et al.
    • 雑誌名

      Cancer Res. 66

      ページ: 10439-10448

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Filopodia formation mediated by receptor tyrosine kinase Ror2 is required for Wnt5a-induced cell migration.2006

    • 著者名/発表者名
      Nishita, M., et al.
    • 雑誌名

      J. Cell Biol. 175

      ページ: 555-562

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Developmemtal stage-specific, biphasic roles of Wnt/β-catenin signaling in cardiomyogenesis and hematopoiesis.2006

    • 著者名/発表者名
      Naito, A., et al.
    • 雑誌名

      Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103

      ページ: 19812-19817

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Suppression of STAT3 activity by Duplin, Which is a negative regulator of the Wnt signal.2006

    • 著者名/発表者名
      Yamashina, K., et al.
    • 雑誌名

      J. Biochem. 139

      ページ: 305-314

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Oog1, an oocyte-specific protein, interacts with Ras and Ras-signaling proteins during early embryogenesis.2006

    • 著者名/発表者名
      Tsukamoto, S., et al.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 343

      ページ: 1105-1112

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] HTLV-I Tax dysregulates β-catenin signaling.2006

    • 著者名/発表者名
      Tomita, M., et al.
    • 雑誌名

      J. Virol. 80

      ページ: 10497-10505

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Regulation of Wnt signaling by protein-protein interaction and post-translational modifications.2006

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi, A., et al.
    • 雑誌名

      Exp. Mol. Med. 38

      ページ: 1-10

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] Wntシグナルによる細胞運動制御とその異常による癌の悪性化2008

    • 著者名/発表者名
      菊池章
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2008-12-12
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 3次元培養を用いたDishevelledによる細胞運動・形態形成制御機構の解析2008

    • 著者名/発表者名
      松本真司
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      2008-12-11
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] β-カテニン非依存性のWntシグナルによる細胞応答とがん2008

    • 著者名/発表者名
      菊池章
    • 学会等名
      第67回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2008-10-29
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] 脂質ラフトにおけるWntシグナルの活性制御2008

    • 著者名/発表者名
      山本英樹
    • 学会等名
      第67回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2008-10-28
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Wnt5aはlaminin-5γ2の発現を介して胃癌細胞の転移能を促進する2008

    • 著者名/発表者名
      山本英喜
    • 学会等名
      第67回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      2008-10-28
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] Aggressiveness of cancer induced by abnormality of Wnt signaling.2007

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi, A.
    • 学会等名
      The Japan-Korea joint meeting on wnt signaling and human diseases.
    • 発表場所
      Seoul, Korea
    • 年月日
      2007-10-26
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Spatial and temporal regulation of Glycogen Synthase kinase-3 and Cellular function.2007

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi, A.
    • 学会等名
      2007 Annual meeting of Korean Society of Medical Biochemistry and Molecular Biology.
    • 発表場所
      Seoul, Korea
    • 年月日
      2007-10-25
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Wntシグナルによるがんの悪性化2007

    • 著者名/発表者名
      菊池章
    • 学会等名
      第66回日本癌学会学術総会モーニングレクチャー
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-10-05
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Regulation of Wnt signaling by receptor-mediated endocytosis.2007

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi, A.
    • 学会等名
      Sympojium of Wnt signaling in development and disease.
    • 発表場所
      Berlin, Germany
    • 年月日
      2007-09-14
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Expression of Wnt5a is correlated with aggressiveness of gastric and prostate cancer by stimulating cell migration and invasion.2007

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi, A. and Yamamoto, H.
    • 学会等名
      Traditional Wnt meeting.
    • 発表場所
      La Jolla. California, USA
    • 年月日
      2007-06-22
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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