DNAマイクロアレイに基づく包括的神経疾患遺伝子診断システムの構築

• 研究課題/領域番号: 18209032
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 辻 省次 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (70150612)
• 研究分担者: 後藤 順 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (10211252) ; 高橋 祐二 東京大学, 医学部・附属病院, 助教 (00372392)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 47,580千円 (直接経費: 36,600千円、間接経費: 10,980千円); 2007年度: 16,510千円 (直接経費: 12,700千円、間接経費: 3,810千円); 2006年度: 31,070千円 (直接経費: 23,900千円、間接経費: 7,170千円)
• キーワード: マイクロアレイ / ゲノム / 神経疾患 / 遺伝子 / バイオテクノロジー

研究概要

本研究の目的は,現在の分子遺伝学の最新の知見を診療に結びつける最善の方法を築きあげることにある.この課題を実現するために,1.resequencing microarrayを用いた,包括的な,変異,および,多型の解析システム,2.独自に設計した,高密度array CGHによる,欠失,挿入,重複などの染色体異常の検出システム,の2つのアプローチを進めている.resequencing microarrayについては,筋萎縮性側索硬化症,パーキンソン病,副腎白質ジストロフィー,家族性痙性対麻痺を中心に解析が進んでおり,変異,多型の網羅的解析システムを構築し,診断に極めて有効であることを示した.array CGHによるアプローチでは,常染色体劣性遺伝性パーキンソン病(AR-JP)に焦点を当て,probeを100-200bpという高密度に実装することにより,欠失,重複を高感度に検出できるシステムを確立した.現在までに,AR-JP症例で299 alleleのPark2遺伝子欠失/重複を同定し,breakpointを塩基配列レベルで決定した.その解析から,欠失が配列依存性に生じているのではなく,染色体上のpositionに依存する形で生じていること,創始者効果は一部にとどまることから,欠失が独立に一定の頻度で生じていることを強く示唆するデータを得た.さらに,120種類の癌細胞株を解析し,31種類のPark2遺伝子の欠失,1種類の重複を見いだし,breakpointを決定した.その結果,Park2遺伝子の欠失/重複はgermline(AR-JP),somatic cell(癌細胞)で,ある部位に集中して生じていること,この部位はcommon fragile siteと呼ばれる領域に一致することから,染色体の不安定性機構の解析という点でも重要な知見をもたらすものと期待される.

研究成果

• [雑誌論文] Familial cases presenting very early onset autosomal dominant Alzheimer's disease with I143T in presenilin-1 gene: Implication for genotype-phenotype correlation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Arai, N, Kishino, A, Takahashi, Y, Morita1, D, Nakamura, K, Yokoyama, T, Watanabe, T, Ida, M., Goto, J, Tsuji, S.
  • 雑誌名: Neurogeneticcs 9 ページ: 65-67
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial cases presenting very early onset autosomal dominant Alzheimer's disease with I143T in presenilin-1 gene : Implication for genotype-phenotype correlation (2008)
  • 著者名/発表者名: Arai, N, Kishino, A, Takahashi, Y, Morital, D, Nakamura, K, Yokoyama, T, Watanabe, T, Ida, M., Goto, J, Tsuji, S.
  • 雑誌名: Neurogenetics 9 ページ: 65-67
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Familial cases presenting very early onset autosomaldominant Aizheimer's disease with I143T in presenilin-1 gene: Implication for genotype-phenotype correlation (2008)
  • 著者名/発表者名: Arai, N, Kishino, A, Takahashi, Y, Morital, D, Nakamura, K, Yokoyama, T, Watanabe, T, Ida, M., Goto, J, Tsuji, S.
  • 雑誌名: Neurogeneticcs
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of high-throughput microarray-based resequencing system for neurological disorders and its app-lication to molecular genetics of amyotrophic lateral sclerosis (2008)
  • 著者名/発表者名: 347. Takahashi, Y, Seki, N, Ishiura, H, Mitsui, J, Matsukawa, T, Kishino, A, Onodera, O, Aoki, M, Shimozawa, M, Murayama, S, Itoyama, Y, Suzuki, Y, Sobue, S, Nishizawa, M, Goto, J
  • 雑誌名: Archives of Neurology
  • 査読あり
• [雑誌論文] otal deletion and a missensemutation of ITPRl inJapanese SCA15 families (2008)
  • 著者名/発表者名: 348. Hara, K, Shiga, A, Nozaki, H, Mitsui, J, Takahashi, Y, Ishiguro, H, Yomono, H, Kurisaki, H, GotomJ, Ikeuchi, T, Tsuji, S, Nishizawa, M, and Onodera, O.
  • 雑誌名: Neurology
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of high-throughput microarray-based resequencing system for neurological disorders and its application to molecular genetics of amyotrophic lateral sclerosis.
  • 著者名/発表者名: Takahashi, Y, Seki, N, Ishiura, H, Mitsui, J, Matsukawa, T, Kishino, A, Onodera, O, Aoki, M, Shimozawa, M, Murayama, S, Itoyama, Y, Suzuki, Y, Sobue, S, Nishizawa, M, Goto, J
  • 雑誌名: Archives of Neurology (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total deletion and a missense mutatio of ITPR1 in Japanese SCA15 families.
  • 著者名/発表者名: Hara, K, Shiga, A, Nozaki, H, Mitsui, J, Takahashi, Y, Ishiguro, H, Yomono, H, Kurisaki, H, Gotom J, Ikeuchi, T, Tsuji, S, Nishizawa, M, and Onodera, O.
  • 雑誌名: Neurology (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of high-throughput microarray-based resequencing system for neurological disorders and its application to molecular genetics of amyotrophic lateral sclerosis
  • 著者名/発表者名: Takahashi, Y, Seki, N, Ishiura, H, Mitsui, J, Matsukawa, T, Kishino, A, Onodera, O, Aoki, M, Shimozawa, M, Murayama, S, Itoyama, Y, Suzuki, Y, Sobue, S, Nishizawa, M, Goto, J., Tsuji, S.
  • 雑誌名: Archives of Neurology (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • 著者名/発表者名: Hara, K, Shiga, A, Nozaki, H, Mitsui, J, Takahashi, Y, Ishiguro, H, Yomono, H, Kurisaki, H, Gotom J, Ikeuchi, T, Tsuji, S, Nishizawa, M, Onodera, O.
  • 雑誌名: Neurology (in press)
• [学会発表] Identification of novel heterozygous nonsynonymous variations of (ANG), VEGF and ALS2 in sporadic ALS (SALS) patients and its implication in the genetic risks of SALS. (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Takahashi, J. Goto, S. Tsuji.
  • 学会等名: 57th Annual Meeting of American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Comprehensive analysis of breakpoints of PARK2 rearrangements in patients with autosomal recessive juvenile parkinsonism (AR-JP)employing a high-density tiling array-based comparative genomic hybridization (array-CGH) system. (2007)
  • 著者名/発表者名: J. Mitsui, Y. Takahashi1, H. Tomiyama, H. Yoshino, J. Goto, Y. Mizuno, N. Hattori, S. Tsuji1.
  • 学会等名: 57th Annual Meeting of American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] A comprehensive mutational analysis system using resequencing microarray delineates molecular epidemiology of hereditary spastic paraplegias in the Japanese population. (2007)
  • 著者名/発表者名: H. Ishiura, Y. Takahashi, J. Goto, S. Tsuji.
  • 学会等名: 57th Annual Meeting of American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Genome-wide association studies on Multiple system atrophy (MSA). (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Nakahara1, Y. Momose Y. Takahashi, J. Goto1, S. Tsuji
  • 学会等名: 57th Annual Meeting of American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Identification of novel heterozygous nonsynonymous variations of (ANG), VEGF and ALS2 in sporadic ALS (SALS) patients and its implication in the genetic risks of SALS (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Takahashi, J. Goto, S. Tsuji
  • 学会等名: 57th Annual Meeting of American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Tsujil. Comprehensive analysis of breakpoints of PARK2 rearrangements in patients with autosomal recessive juvenile parkinsonism (AR-JP) employing a high-density tiling array-based comparative genomic hybridization (array-CGH) system (2007)
  • 著者名/発表者名: J. Mitsui, Y. Takahashil, H. Tomiyama, H. Yoshino, J. Goto, Y. Mizuno, N. Hattori, S.
  • 学会等名: 57th Annual Meeting of American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] comprehensive mutational analysis system using resequencing microarray delineates molecular epidemiology of hereditary spastic paraplegias in the Japanese population (2007)
  • 著者名/発表者名: H. Ishiura, Y. Takahashi, J. Goto, S. Tsuji. A.
  • 学会等名: 57th Annual Meeting of American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Genome-wide association studies on Multiple system atrophy (MSA) (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Nakaharal, Y. Momose Y. Takahashi, J. Gotol, S. Tsuji
  • 学会等名: 57th Annual Meeting of American Society of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Identification of novel heterozygous nonsynonymous variations of(ANG),VEGF and ALS2 in SporadicALS(SALS)patients and its imphcation in the genetic risks of SALS (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Takahashi, J, Goto, S. Tsuji,
  • 学会等名: 57th Annual Meeting of American Scoeity of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego,USA
• [学会発表] Genome-wide association stμdies on MUItiple system atrophy(MSA) (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Nakaharal, Y. Momose Y. Takahashi, J. Gotol, S. Tsuji
  • 学会等名: 57th Annual Meeting of American Scoeity of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego,USA
• [学会発表] Japan A comprehensive mutational analysis sysbem using resequencing microarray dekmeates molecular epidemiology of hererhtary spastic paraplegias hl the Japanese population (2007)
  • 著者名/発表者名: H. lshiura, Y. Takahashi, J. Goto, S. Tsuji
  • 学会等名: 57th Annual Meeting of American Scoeity of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego,USA
• [学会発表] Comprehensive analysis of breakpoints of PARK2 rearrangements in patients with autosomal recessive juvenile parkinsonism(AR-JP)employing a high-density tiling array-based comparative genomic hybri(lization(array-CGH)system (2007)
  • 著者名/発表者名: J. Mitsui, Y. Takahashil, H. Tomiyama, H. Yoshino, J. Goto, Y. Mizuno, N. Hattori, S. Tsujil
  • 学会等名: 57th Annual Meeting of American Scoeity of Human Genetics
  • 発表場所: San Diego,USA