アディポネクチン受容体の生理・病態生理的意義の解明と生活習慣病治療の分子標的同定

• 研究課題/領域番号: 18209033
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 門脇 孝 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (30185889)
• 研究分担者: 植木 浩二郎 東京大学, 医学部・附属病院, 准教授 (00396714) ; 山内 敏正 東京大学, 医学部・附属病院, 客員准教授 (40372370) ; 原 一雄 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (50359600) ; 窪田 直人 東京大学, 医学部・附属病院, 特任准教授 (50396719) ; 戸辺 一之 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30251242)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 50,440千円 (直接経費: 38,800千円、間接経費: 11,640千円); 2007年度: 11,570千円 (直接経費: 8,900千円、間接経費: 2,670千円); 2006年度: 38,870千円 (直接経費: 29,900千円、間接経費: 8,970千円)
• キーワード: 糖尿病 / アディポカイン / 受容体

研究概要

我々は発生工学的手法によりアディポネクチン受容体AdipoR1、AdipoR2の遺伝子欠損マウスを作成し、AdipoR1とAdipoR2の両方をノックアウトすると、アディポネクチンの結合と血糖降下作用等が消失すること、すなわち、AdipoR1、AdipoR2が生体内におけるアディポネクチンの主要な受容体であることを示した(Nat.Med.13:332,2007)。またAdipoR1欠損マウスが耐糖能障害とインスリン抵抗性を、AdipoR2欠損マウスがインスリン抵抗性を、AdipoR1・R2ダブル欠損マウスは両者を足し合わせたようなより顕著な糖尿病とインスリン抵抗性を呈した。そのメカニズムとしてAdipoR1・R2ダブル欠損マウスでは、インスリンの標的器官において、中性脂肪含量・炎症・酸化ストレスの増加が存在し、クランプ試験において糖新生の亢進と糖取り込みの低下の両方が認められ、全身での糖利用の低下が認められること、すなわち肝臓、骨格筋両方のインスリン抵抗性を示すころを明かにした(Nat.Med.13:332,2007)。さらに、メタボリックシンドロームモデル動物においては、このAdipoRの量が低下していてメタボリックシンドロームの原因の一部になっていること、及び、AdipoR1の発現量をアディポネクチン存在下に増加させることはAMPKの活性化をもたらす事、AdipoR2の量を増加させることはPPARαの活性化、抗炎症・抗酸化ストレス作用を介して、実際に生体内においてメタボリックシンドロームを改善させることを示した(Nat.Med.13:332,2007)。さらに、絶食や飢餓によって増加したアディポネクチンの中で中分子量のアディポネクチン、ヒトにおいてはアルブミンと結合した3量体アディポネクチン(Clin. Chem.53:1541,2007)、が視床下部弓状核にあるAdipoR1を介してAMPキナーゼを活性化し、摂食を亢進させることを示した(Cell Metab.6:55,2007; FEBS Lett.582:74,2008)。

研究成果

• [雑誌論文] The physiological and pathophysiological role of adiponectin and adiponectin receptoiCs in the peripheral tissues and CNS (2008)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N.
  • 雑誌名: FEBS Lett 582 ページ: 74-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Nio Y, Maki T, Kobayashi M, Takazawa T, Iwabu M, Okada-Iwabu M, Kawamoto S, Kubota N, Kubota T, Ito Y, Kamon J, Tsuchida A, Kumagai K, Kozono H, Hada Y, Ogata H, Tokuyama K, Tsunoda M, Ide T, Murakami K, Awazawa M, Takamoto I, Froguel P, Hara
  • 雑誌名: Nat Med. 13 ページ: 332-339
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin stimulates AMP-activated protein kinase in the hypothalam us and increases food intake. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yano W, Kubota T, Yamauchi T, Itoh S, Kumagai H, Kozono H, Takamoto I, Okamoto S, Shiuchi T, Suzuki R, Satoh H, Tsuchida A, Moroi M, Sugi K, Noda T, Ebinuma H, Ueta Y, Kondo T, Araki E, Ezaki O, Nagai R, Tobe K, Terauchi Y, Ueki K, Minokoshi Y,
  • 雑誌名: Cell Metab. 6 ページ: 55-68
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved ELISA for selective measurement of adiponectin multimers and identification of adiponectin in human cerebrospinal fluid. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ebinuma H, Miida T, Yamauchi T, Hada Y, Hara K, Kubota N, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Clin Chem. 53 ページ: 1541-1544
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotypes of IRS-2 deficient mice produced by reproductive technology are stable. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Arai T, Ohnishi Y, Eto T, Ito M, Hioki K, Suzuki R, Yamauchi T, Ohsugi M, Saito M, Ueyama Y, Tobe K, Kadowaki T, Tamaoki N, Kosaka K.
  • 雑誌名: Exp Anim. 56 ページ: 149-154
  • NAID: 130000068045
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin inhibits the growth and peritoneal metastasis of gastric cancer through its specific membrane receptors AdipoR1 and AdipoR2. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Kitayama J, Yamauchi T, Kadowaki T, Maki T, Miyato H, Yamashita H, Nagawa H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98 ページ: 1120-1127
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted disruption ofAdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Nio Y, Maki T, Kobayashi M, Takazawa T, Iwabu M, Okada-Iwabu M, Kawamoto S, Kubota N, Kubota T, Ito Y, Kamon J, Tsuchida A, Kumagai K, Kozono H, Hada Y, Ogata H, Tokuyama K, Tsunoda M, Ide T, Murakami K, Awazawa M, Takamoto I, Froguel P, Hara K, Tobe K, Nagai R, Ueki K, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Nat Med. 13 ページ: 322-339
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adiponectin stimulates AMP-activated protein kinase in the hypothalamus and increases food intake (2007)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yano W, Kubota T, Yamauchi T, Itoh S, Kumagai H, Kozono H, Takamoto I, Okamoto S, Shiuchi T, Suzuki R, Satoh H, Tsuchida A, Moroi M, Sugi K, Noda T, Ebinuma H, Ueta Y, Kondo T, Araki E, Ezaki O, Nagai R, Tobe K, Terauchi Y, Ueki K, Minokoshi Y, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Cell Metab 6 ページ: 55-68
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Improved ELISA for selective measurement of adiponectin multimers and identification of adiponectin in human cerebrospinal fluid (2007)
  • 著者名/発表者名: Ebinuma H, Miida T, Yamauchi T, Hada Y, Hara K, Kubota N, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Clim Chem 53 ページ: 1541-1544
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Phenotypes of IRS-2 deficient mice produced by reproductive technology are stable (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Arai T, Ohnishi Y, Eto T, Ito M, Hioki K, Suzuki R, Yamauchi T, Ohsugi M, Saito M, Ueyama Y, Tobe K, Kadowaki T, Tamaoki N, Kosaka K.
  • 雑誌名: Exp Anim 56 ページ: 149-154
  • NAID: 130000068045
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adiponectin inhibits the growth and peritoneal metastasis of gastric cancer through its specific membrane receptors AdipoRl and AdipoR2 (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Kitayama J, Yamauchi T, Kadowaki T, Maki T, Miyato H, Yamashita H, Nagawa H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98 ページ: 1120-1127
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Targeted disruption of AdipoRl and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabohc actions (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Nio Y, Maki T, Kobayashi M, Takazawa T, Iwabu M, Okada-Iwabu M, Kawamoto S, Kubota N, Kubota T, Ito Y, Kamon J, Tsuchida A, Kumagai K, Kozono H, Hada Y, Ogata H, Tbkuyama K, Tsunoda M, Ide T, Murakami K, Awazawa M, Takamoto I, Froguel P, Hara K, Tobe K, Nagai R, Ueki K, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Nat Med 13 ページ: 332-339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin stimulates AMP-activated protein kinase in the hypothalamus and increases food intake (2007)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yano W, Kubota T, Yamauchi T, Itoh S, Kumagai H, Kozono H, Takamoto I, Okamoto S, Shiuchi T, Suzuki R, Satoh H, Tsuchida A, Moroi M, Sugi K, Noda T, Ebinuma H, Ueta Y, Kondo T, Araki E, Ezaki O, Nagai R, Tobe K, Terauchi Y, Ueki K, Mimokoshi Y, Ueki K,Minokoshi Y,Kadowaki T.
  • 雑誌名: CeU Metab 6 ページ: 55-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved EHSA for selective measmement of adiponectin multimers and identification of adipollectin in human cerebrospinal fluid (2007)
  • 著者名/発表者名: Ebinuma H, Miida T, Yamauchi T, Hada Y, Hara K, Kubota N, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Clin Chem 53 ページ: 1541-1544
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotypes of IRS-2 deficient mice produced by reproductive technology are stable (2007)
  • 著者名/発表者名: Hashmoto H, Arai T, Ohnishi Y, Eto T, Ito M, Hioki K, Suzuki R, Yamauchi T, Ohsugi M, Saito M, Ueyama Y, Tobe K, Kadowaki T, Tamaoki N, Kosaka K.
  • 雑誌名: Exp Anim 56 ページ: 149-154
  • NAID: 130000068045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin inhibits the growth and peritoneal metastasis of gastric cancer through its specific membrane receptors AdipoRI and AdipoR2 (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Kitayama J, Yamauchi T, Kadowaki T, Maki T, Miyato H, Yamashita H, Nagawa H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 98 ページ: 1120-1127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Kubota N, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Nature Medicine 13(3) ページ: 332-339
• [雑誌論文] Pioglitazone Ameliorates Insulin Resistance and Diabetes by Both Adiponectin-dependent and -independent Pathways. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Terauchi Y, Kubota T, Kumagai H, Itoh S, Satoh H, Yano W, Ogata H, Tokuyama K, Takamoto I, Mineyama T, Is hikawa M, Moroi M, Sugi K, Ya mauchi T, Ueki K, Tobe K, Noda T, Nagai R, Kadowaki T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 8748-8755
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Measurement of the high- molecular- weight form of adiponectin in plasma is useful for the prediction of insulin resistance and metabolic syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Horikoshi M, Yamauchi T, Yago H, Miyazaki O, Ebinuma H, Imai Y, Nagai R, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Diabetes Care 29 ページ: 1357-1362
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of MCP-1 in adipose tissues causes macrophage recruitment and insulin resistance. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamei N, Tobe K, Suzuki R, Ohsugi M, Watanabe T, Kubota N, Ohtsuka-Kowatari N, Kumagai K, Sakamoto K, Kobayashi M, Yamauchi T, Ueki K, Oishi Y, Nishimura S, Manabe I, Hashimoto H, Ohnishi Y, ogata H, Tokuyama K, Tsunoda M, Ide T, Murakami K, Tsunoda M, Id
  • 雑誌名: J. Bio1. Chem. 281 ページ: 26602-26614
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N, Hara K, Ueki K, Tobe K.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 116 ページ: 1784-1792
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin-dependent and independent pathways in insulin-sensitizing and antidiabetic actions of thiazolidinediones. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yamauchi T, Tobe K, Kadowaki, T
  • 雑誌名: Diabetes 55 Suppl 2
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pioglitazone Ameliorates Insulin Resistance and Diabetes by-Both Adiponectin-dependent and-independent Pathways (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Terauchi Y, Kubota T, Kumagai H, Itoh S, Satoh H, Yano W, Ogata H, Tokuyama K, Takamoto I, Mineyama T, Ishikawa M, Moroi M, Sugi K, Yamauchi T, Ueki K, Tobe K, Noda T, Nagai R, Kadowaki T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 281 ページ: 8748-8755
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Measurement of the high-molecular-weight form of adiponectin in plasma is useful for the prediction of insulin resistance and metabolic syndrome (2006)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Horikoshi M, Yamauchi T, Yago H, Miyazaki O, Ebinuma H, Imai Y, Nagai R, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Diabetes Care 29 ページ: 1357-1362
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of MCP-1 in adipose tissues causes macrophage recruitment and insulin resistance (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamei N, Tobe K, Suzuki R, Ohsugi M, Watanabe T, Kubota N, Ohtsuka-Kowatari N, Kumagai K, Sakamoto K, Kobayashi M, Yamauchi T, Ueki K, Oishi Y, Nishimura S, Manabe I, Hashimoto H, Ohnishi Y, Ogata H, Tokuyama K, Tsunoda M, Ide T, Murakami K, Nagai R, Kadowaki T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 281 ページ: 26602-26614
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome (2006)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N, Hara K, Ueki K, Tobe K.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest 116 ページ: 1784-1792
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adiponectin-dependent and-independent pathways in insulin-sensitizing and antidiabetic actions of thiazolidinediones (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yamauchi T, Tobe K, Kadowaki, T.
  • 雑誌名: Diabetes 55 ページ: 32-38
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pioglitazone Ameliorates Insulin Resistance and Diabetes by Both Adiponectin-dependent and -independent Pathways. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yamauchi T, Kadowaki T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 8748-8755
• [雑誌論文] Measurement of the high- molecular- weight form of adiponectin in plasma is useful for the prediction of insulin resistance and metabolic syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Yamauchi T, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Diabetes Care 29 ページ: 1357-1362
• [雑誌論文] Overexpression of MCP-1 in adipose tissues causes macrophage recruitment and insulin resistance. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yamauchi T, Kadowaki T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 26602-26614
• [雑誌論文] Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N, et al.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 116 ページ: 1784-1792
• [雑誌論文] Adiponectin-dependent and -independent pathways in insulin-sensitizing and antidiabetic actions of thiazolidinediones. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubota N, Yamauchi T, Kadowaki T.
  • 雑誌名: Diabetes 55 Suppl 2