研究課題
基盤研究(B)
テロメアは染色体末端を構成するDNA-タンパク質複合体であり、染色体インテグリティの維持に必須な機能エレメントである。テロメアの機能は、DNA損傷等によって生じる二重鎖切断末端と真の染色体末端とを区別すること(末端保護機能)、および染色体末端をテロメラーゼに依存的に複製させること(末端複製機能)である。本研究は、細胞周期において、テロメアのもつ二つの拮抗的機能が調整される分子機構の解明を通じて、テロメア機能を担うタンパク質複合体が秩序だって制御される分子機構(統合的制御システム)を明らかにすることを目的とした。出芽酵母のCST(Cdc13-Stn1-Ten1)複合体はテロメア末端DNAに結合し、両機能に関与することが知られている。我々は、CST複合体が細胞周期短縮を感知するATMキナーゼと、細胞周期における複製制御に関与するCdkの連携により順次リン酸化され、これにより短縮したテロメアに特異的なテロメア伸長が活性化されてテロメア定常長が維持されることを示した。また、Stn1が、複製阻害剤の添加により複製フォークが停止したのちの複製再開過程を調整する活性をもつことを示唆した。さらに、新規突然変異の解析から、Stn1のN末のもつ末端保護機能と、C末の末端複製機能との連携により細胞の増殖が維持されていることを明らかにした。本研究により、CSTタンパク質がシグナルを受容し、自身の機能を変化させてテロメア恒常性維持に関与する分子機構が明らかにすることができた。
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