研究課題
基盤研究(B)
研究代表者らが発見したIkB-ζは、様々な微生物由来の自然免疫刺激物質によって、発現誘導され、インターロイキン(IL)-6やIL-12、転写因子C/EBP-δなどの二次応答性の炎症性遺伝子発現誘導に必須である一方、tumornecrosis factor(TNF)-αに代表される一次応答性遺伝子群の転写を抑制するという二面性をもった炎症反応制御の鍵を握る分子である。本研究ではIkB-ζによる転写制御について検討し、ヒトβ-defensin2及びneutrophil gelatinase-associated lipocalin遺伝子のいずれにおいても、そのプロモーターのNF-kB結合部位とC/EBP結合部位の双方が、IkB-ζを介した転写亢進に必須であることを見出した。一方、典型的なNF-kB結合配列をもつプロモーターの転写に対して、IkB-ζは抑制的に働いた。刺激に伴い誘導されたIkB-ζは、NF-kBと複合体を形成し、NF-kB及びC/EBP結合部位をもつプロモーターへ結合し、転写の充進に機能することが明らかになった。また、IkB-ζの発現はLPS等と同様にIL-1β刺激によって誘導されるが、炎症性サイトカインであるTNF-αでは誘導されない。研究代表者らは、IkB-ζの誘導機構について解析を進め、LPS/IL-1β刺激特異的にIkB-ζmRNAの安定化が起きることを示していた。本研究では、この転写後制御に必要なIkB-ζmRNA内のエレメントを検索し、3'非翻訳領域内の165ヌクレオチドの領域が必要かつ十分であることを証明した。さらに、B細胞でのIkB-ζの発現誘導について検討し、B細胞の抗原受容体を刺激に伴いIkB-ζが発現誘導され、その誘導は抑制性Fc受容体の共刺激によって阻害されることを見出した。従って、IkB-ζは、獲得免疫系でも機能している可能性が強く示唆された。
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