シグナル伝達分子STAT3活性化機構の解明とその制御法の開発

• 研究課題/領域番号: 18390017
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 松田 正 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (20212219)
• 研究分担者: 大林 典彦 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 助教 (40421979) ; 関根 勇一 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 助手 (20396295)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 16,890千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 2,190千円); 2007年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円); 2006年度: 7,400千円 (直接経費: 7,400千円)
• キーワード: STAT3 / サイトカイン / 免疫学 / 薬学 / 自己免疫疾患 / 癌 / シグナル伝達 / 創薬

研究概要

免疫システムの恒常性を維持するためには液性の調節因子であるサイトカインの存在が不可欠であり、そのサイトカインは主にJak/STATシグナル伝達系と呼ばれる特異なシグナル系を利用し、機能を発現する。なかでも免疫系細胞の増殖分化に関与するIL-6の作用は主にシグナル伝達分子であるSTAT3によるものであることが明らかにされている。STAT3の活性化は免疫系細胞の癌化にも非常に重要とされており、STAT3制御機構の解明は抗免疫疾患薬や抗癌剤の開発に非常に重要であることがわかる。本研究においては申請者らが同定している種々の新規STAT3結合蛋白を中心に、STAT3の活性化機構の解明と制御法の開発を目的として研究を行い、STAT3を制御するホスファターゼとしてLMW-DSP2(DUSP22)を同定し報告した。さらにSTAT3の機能を調節するアダプター分子STAP-2が自然免疫系や細胞接着の調節にも関与することを明らかにして報告した。STAT3がカボシ肉腫関連ヘルペスウイルス産物であるLANAと相互作用し、活性化されることも報告した。STAT3の核内貯留を制御するBARTを同定し報告した。また、核でのSTAT3制御蛋白としてDaxx、KAP1を同定し、機能的相互作用の存在等を報告した。現在、これら蛋白とSTAT3との詳細な相互作用の解析と、新規STAT3結合蛋白の解析を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Tyk2 mutation homologous to V617F Jak2 is not found in essential thrombocythaemia, although it induces constitutive signalingand growth factor independence. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shide, K. , et. al.
  • 雑誌名: Leuk. Res. 31 ページ: 1085-1092
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] DUSP22/LMW-DSP2 regulates estrogen receptor α-mediated signaling through dephosphorylation of Ser-118 (2007)
  • 著者名/発表者名: Sekine, Y. , et. al.
  • 雑誌名: Oncogene 26 ページ: 6038-6049
  • NAID: 120000952022
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] STAP-2 regulates c-Fms/M-CSF receptor signaling in murine macrophage Raw 264.7 cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, 0. , et. al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 358 ページ: 931-937
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] STAP-2 regulates integrin-mediated T-cell adhesion through protein degradation of FAK (2007)
  • 著者名/発表者名: Sekine, Y. , et. al.
  • 雑誌名: J. Immunol. 179 ページ: 2397-2407
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic thrombopoietin overexpression induces mesangioproliferative glomerulopathy in mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimoda, H. K. , et. al.
  • 雑誌名: Am. J. Hematol. 82 ページ: 802-806
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tyk2 mutation homologous to V617F Jak2 is not found in essential thrombocythaemia, although it induces constitutive signaling and growth factor independence. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shide, K., Shimoda, K., Kamezaki, K., Kakumitsu, H., Kurnamo, T. Numata, A., Ishikawa, F., Takenaka, K., Yamamoto, K., Matsuda, T., and M. Harada
  • 雑誌名: Leuk. Res 31 ページ: 1085-1092
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] DUSP22/LMW-DSP2 regulates estrogen receptor a-mediated signaling through dephosphorylation of Ser-118. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sekine, Y., Ikeda, 0., Hayakawa, Y., Tsuji, S. Imoto, S., Aoki, N., Sugiyama, K., and T. Matsuda
  • 雑誌名: Oncogene 26 ページ: 6038-6049
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] STAP-2 regulates c-Fms/M-CSF receptor signaling in murine macrophage Raw 264.7 cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, 0., Sekine, Y., Kakisaka, M., Tsuji, S., Muromoto, R., Ohbayashi, N., Oritani, K., Yoshimura A., and T. Matsuda
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 358 ページ: 931-937
  • NAID: 120000969065
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] STAP-2 regulates integrin-mediated T-cell adhesion through protein degradation of FAK. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sekine, Y., Tsuji, S., Ikeda, 0., Sugiyma, K., Oritani, K., Shimoda, K., Muromoto, R., Ohbayashi, N., Yoshimura, A., and T. Matsuda
  • 雑誌名: J. Immunol 179 ページ: 2397-2407
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Chronic thrombopoietin overexpression induces mesangioproliferative glomerulopathy in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimoda, H. K., Yamamoto, M., Shide, K., Kamezaki, K., Matsuda, T., Ogawa, K., Harada, M., and K. Shimoda
  • 雑誌名: Am. J. Hematol 82 ページ: 802-806
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Tyk2 mutation homologous to V617F Jak2 is not found in essential thrombocythaemia, although it induces constitutive signaling and growth factor independence. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shide, K., et. al.
  • 雑誌名: Leuk. Res. 31 ページ: 1085-1092
  • 査読あり
• [雑誌論文] DUSP22/LMW-DSP2 regulates estrogen receptor α-mediated signaling through dephosphorylation of Ser-118 (2007)
  • 著者名/発表者名: Sekine, Y., et. al.
  • 雑誌名: Oncogene 26 ページ: 6038-6049
  • NAID: 120000952022
  • 査読あり
• [雑誌論文] STAP-2 regulates c-Fms/M-CSF receptor signaling in murine macrophase Raw 264.7 cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, O., et. al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys. Res. Commun. 358 ページ: 931-937
  • 査読あり
• [雑誌論文] STAP-2 regulates integrin-mediated T-cell adhesion through protein degradation of FAK (2007)
  • 著者名/発表者名: Sekine, Y., et. al.
  • 雑誌名: J. Immunol. 179 ページ: 2397-2407
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic thrombopoietin overexpression induces mesangioproliferative glomerulopathy in mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimoda, H. K., et. al.
  • 雑誌名: Am. J. Hematol. 82 ページ: 802-806
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physical and functional interactions between Daxx and STAT3 (2006)
  • 著者名/発表者名: Muromoto, R. , et. al.
  • 雑誌名: Oncogene 25 ページ: 2131-2136
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physical and functional interactions between STAT3 and Kaposi's Sarcoma-associated Herpesvirus-encoded LANA (2006)
  • 著者名/発表者名: Muromoto, R. , et. al.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 580 ページ: 93-98
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of Toll-like receptor 4 signaling by a novel adaptor protein STAP-2 in macrophages (2006)
  • 著者名/発表者名: Sekine, Y. , et. al.
  • 雑誌名: J. Immunol. 176 ページ: 380-389
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of STAT3-mediated signaling by LMW-DSP2 (2006)
  • 著者名/発表者名: Sekine, Y. , et. al.
  • 雑誌名: Oncogene 25 ページ: 5801-5806
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sumoylation of Daxx regulates IFN-induced growth suppression of B-lymphocytes and the hormone receptor-mediated transactivation (2006)
  • 著者名/発表者名: Muromoto, R. , et. al.
  • 雑誌名: J. Immunol. 177 ページ: 1160-1170
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor specific downregulation of cytokine signaling by autophosphorylation in the FERM domain of Jak2 (2006)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago, M. , et. al.
  • 雑誌名: EMBO J. 25 ページ: 4763-4772
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physical and functional interactions between Daxx and STAT3. (2006)
  • 著者名/発表者名: Muromoto, R., K. Nakao, T. Watanabe, N. Sato, Y. Sekine, K. Sugiyama, K. Oritani, K. Shimoda and T. Matsuda
  • 雑誌名: Oncogene 25 ページ: 2131-2136
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Physical and functional interactions between STAT3 and 3. Kaposi's Sarcoma-associated Herpesvirus-encoded LANA. (2006)
  • 著者名/発表者名: Muromoto, R., K. Okabe, M. Fujimuro, K. Sugiyama, H. Yokosawa, T. Seya and T. Matsuda
  • 雑誌名: FEBS Lett 580 ページ: 93-98
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Modulation of Toll-like receptor 4 signaling by a novel adaptor protein STAP-2 in macrophages. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sekine, Y., T. Yumioka, T. Yamamoto, R. Muromoto, S. Imoto, K. Sugiyma, K. Oritani, K. Shimoda, M. Minoguchi, S. Akira., A.Yoshimura and T. Matsuda
  • 雑誌名: J. Immunol 176 ページ: 380-389
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of STAT3-mediated signaling by LMW-DSP2. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sekine, Y., S. Tsuji, 0. Ikeda, N. Sato, N. Aoki, K. Aoyama, K. Sugiyama and T. Matsuda
  • 雑誌名: Oncogene 25 ページ: 5801-5806
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sumoylation of Daxx regulates IFN-induced growth suppression of B-lymphocytes and the hormone receptor-mediated transactivation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Muromoto, R., M. Ishida, K. Sugiyama, Y. Sekine, K. Oritani, K. Shimoda and T. Matsuda
  • 雑誌名: J. Immunol 177 ページ: 1160-1170
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Receptor specific downregulation of cytokine signaling by autophosphorylation in the FERM domain of Jak2. (2006)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago, M., Pelletier, S., Matsuda, T., Parganas, E., and J. N. Ihle
  • 雑誌名: EMBO J 25 ページ: 4763-4772
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Physical and functional interactions between Daxx and STAT3 (2006)
  • 著者名/発表者名: Muromoto, R., et al.
  • 雑誌名: Oncogene 25 ページ: 2131-2136
• [雑誌論文] Physical an functional interactions between STAT3 and Kaposi's Sarcoma-associated Herpesvirus-encoded LANA (2006)
  • 著者名/発表者名: Muromoto, R., et al.
  • 雑誌名: FEBS Letters 580 ページ: 93-98
• [雑誌論文] Modulation of Toll-like receptor 4 signaling by a novel adaptor protein STAP-2 in macrophages (2006)
  • 著者名/発表者名: Sekine, Y., et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 176 ページ: 380-389
• [雑誌論文] Regulation of STAT3-mediated signaling by LMW-DSP2 (2006)
  • 著者名/発表者名: Sekine, Y., et al.
  • 雑誌名: Oncogene 25 ページ: 5801-5806
• [雑誌論文] Sumoylation of Daxx regulates IFN-induced growth suppression of B-lymphocytes and the hormone receptor-mediated transactivation (2006)
  • 著者名/発表者名: Muromoto, R., et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 177 ページ: 1160-1170
• [雑誌論文] Receptor specific downregulation of cytokine signaling by autophosphorylation in the FERM domain of Jak2 (2006)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago, M., et al.
  • 雑誌名: EMBO Journal 25 ページ: 4763-4772
• [学会発表] 低分子量二重特異性ホスファターゼによるエストロゲンシグナル調節機構の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 関根 勇一, 他
  • 学会等名: 日本薬学会 第128年会
  • 発表場所: 横浜(横浜みなとみらいホール)
  • 年月日: 2008-03-28
• [学会発表] アダプター分子STAP-2によるM-CSFレセプターシグナル伝達系の制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 池田 収, 他
  • 学会等名: 日本薬学会 第128年会
  • 発表場所: 横浜(横浜みなとみらいホール)
  • 年月日: 2008-03-28
• [学会発表] STAP-2 regulates integrinmediated T-cell adhesion through protein degradation of FAK (2007)
  • 著者名/発表者名: 関根 勇一, 他
  • 学会等名: 第37回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 品川(高輪プリンスホテル)
  • 年月日: 2007-11-21
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] STAP-2 regulates integrin-mediated T-cell adhesion through protein degradation of FAK. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sekine, Y., Ikeda, 0., Kakisaka, M, Sugiyama, K., Yoshimura A., and T. Matsuda.
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: Shinagawa (Takanawa Prince Hotel)
  • 年月日: 2007-11-21
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] STAP-2 regulates integrinmediated T-cell adhesion through protein degradation of FAK (2007)
  • 著者名/発表者名: 関根 勇一, 他
  • 学会等名: 第37回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 品川(品川グランドプリンスホテル高輪)
  • 年月日: 2007-11-21
• [学会発表] アダプター分子STAP-2によるインテグリンを介したT細胞接着制御機構の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 関根 勇一, 他
  • 学会等名: 日本薬学会第127年会
  • 発表場所: 富山 (富山大学)
  • 年月日: 2007-03-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] 低分子量二重特異性ホスファターゼによるSTAT3シグナル伝達系の制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: 松田 正, 他
  • 学会等名: 日本薬学会第127年会
  • 発表場所: 富山 (富山大学)
  • 年月日: 2007-03-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Regulation of integrin-mediated T-cell adhesion by STAP-2. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sekine, Y., Tsuji, S., Ikeda, 0., Kakisaka, M, Sugiyama, K., and T. Matsuda.
  • 学会等名: The 128th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan
  • 発表場所: Toyama (Toyama University)
  • 年月日: 2007-03-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] LMW-DSP2/DUSP22 regulates STAT3 activation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, T., Tsuji, S., Sugiyama K., and Y. Sekine.
  • 学会等名: The 128th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan
  • 発表場所: Toyama (Toyama University)
  • 年月日: 2007-03-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Regulation of STAT3-mediated signaling by LMW-DSP2 (2006)
  • 著者名/発表者名: 関根 勇一, 他
  • 学会等名: 第36回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪(大阪国際会議場)
  • 年月日: 2006-12-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Regulation of STAT3-mediated signaling by LMW-DSP2. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sekine Y, Tsuji S., Ikeda 0., Sugiyama K., Matsuda T.
  • 学会等名: The 36th Annual Meeting of the Japanese Society for immunology
  • 発表場所: Osaka (Osaka Intermationat Conference Center)
  • 年月日: 2006-12-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] 新規アダプター分子STAP-2とEBウイルス産物LMP1の機能的相互作用の解析 (2006)
  • 著者名/発表者名: 池田 収, 他
  • 学会等名: 第36回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪(大阪国際会議場)
  • 年月日: 2006-12-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] STAP-2 is involved in the LMP1-mediated signaling. (2006)
  • 著者名/発表者名: keda, 0., Sekine, Y., Tsuji, S., Ysui, A., Sugiyamai, K., Yoshimura A., and T. Matsuda.
  • 学会等名: The 36th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: Osaka (Osaka International Conference Center)
  • 年月日: 2006-12-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [備考] 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/eisei/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/eisei/index.html