内在性神経毒処置したP糖蛋白欠損病態モデルマウスを用いたパーキンソン病薬の開発

• 研究課題/領域番号: 18390037
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 太田 茂 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (60160503)
• 研究分担者: 古武 弥一郎 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 講師 (20335649) ; 杉原 数美 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (20271067)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 15,760千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 1,560千円); 2007年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円); 2006年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円)
• キーワード: パーキンソニズム / テトラヒドロイソキノリン / P糖蛋白質 / 神経毒 / プロドラッグ

研究概要

本研究は、まず第一にP糖蛋白欠損マウスに適切な内在性神経毒を処置することにより、より優れたパーキンソン病モデルマウスを作製し、次にこのモデルマウスを用いて1-メチルテトラヒドロイソキノリン(1MeTIQ)類縁体の中から抗パーキンソン病薬として開発できるものを選出することを目的としている。
我々が研究を行っている神経毒群テトラハイドロイソキノリン(TIQ)誘導体の中から、内在性でありP糖蛋白の基質となることを確認した1-(3',4'-dihydroxybenzyl)-TIQ(3',4'DHBnTIQ)をP糖蛋白欠損マウスに様々な投与量で投与し、ドパミン神経のマーカーであるチロシン水酸化酵素陽性細胞の減少とドパミン量減少を指標に、適切なモデルマウス作製のための条件検討を行った。このモデルマウスを用いて、昨年度脳移行性を高める修飾を施した脂溶性カルボン酸を用いたエステル体、特に加水分解活性が異なることが期待される電子吸引性置換基を持つP置換安息香酸や電子供与性置換基を持つp置換安息香酸をもちいたエステル化合物群の、抗パーキンソン病薬としての可能性を検討した。

研究成果

• [雑誌論文] Activation of AMP-activated protein kinase by tributyltin induces neuronal cell death. (2008)
  • 著者名/発表者名: Y. Nakatsu, et. al.
  • 雑誌名: Toxicol. Appl. Pharmacol. (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of AMP-activated protein kinase by tributyltin induces neuronal cell death (2008)
  • 著者名/発表者名: Yusuke, Nakatsu, Yaichiro, Kotake, Atsuko, Hino, Shigeru, Ohta
  • 雑誌名: Toxicol. Appl. Pharmacol (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cytotoxicity of 17 tetrahydroisoquinoline derivatives in SH-SY5Y human neuroblastoma cells is related to mitochondria)NADH-ubiquinone oxidoreductase inhibition. (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Kotake, et. al.
  • 雑誌名: Neurotoxicology 28 ページ: 27-32
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concentration dependence of the mechanisms of tributyltin-induced apoptosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Nakatsu, et. al.
  • 雑誌名: Toxicol. Sci. 97 ページ: 438-447
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytotoxicity of 17 tetrahydroisoquinoline derivatives in SH-SY5Y human neuroblastoma cells is related to mitochondrial NADH-ubiquinone oxidoreductase inhibition (2007)
  • 著者名/発表者名: Yaichiro, Kotake, Yoko, Sekiya, Katsuhiro, Okuda, Shigeru, Ohta
  • 雑誌名: Neurotoxicology 28 ページ: 27-32
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Concentration dependence of the mechanisms of tributyltin-induced apoptosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Yusuke, Nakatsu, Yaichiro, Kotake, Shigeru, Ohta
  • 雑誌名: Toxicol. Sci 97 ページ: 438-447
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cytotoxicity of 17 tetrahydroisoquinoline derivatives in SH-SY5Y human neuroblastoma cells is related to mitochondrial NADH-ubiquinone oxidore ductase inhibition. (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Kotake, et. al.
  • 雑誌名: Neurotoxicology 28 ページ: 27-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concentration dependence of the mechanisms of tributyltin-induced apoptosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Nakatsu, et al.
  • 雑誌名: Toxicol. Sci (In press)
• [雑誌論文] Ohta, "Glutamate excitotoxicity is involved in cell death caused by tributyltin in cultured rat cortical neurons." (2006)
  • 著者名/発表者名: Yusuke, Nakatsu, Yaichiro, Kotake, Kazuya, Komasaka, Hiroko, Hakozaki, Ryota, Taguchi, Toshiaki, Kume, Akinori, Akaike, Shigeru
  • 雑誌名: Toxicol. Sci 89 ページ: 235-242
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Tributyltin-induced cell death is meadiated by calpain in PC12 cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Yusuke, Nakatsu, Yaihchiro, Kotake, Shigeru, Ohta
  • 雑誌名: Neurotoxicology 27 ページ: 587-593
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Parkinsonism-preventing activity of 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives in C57BL mouse in vivo (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsuhiro, Okuda, Yaichiro, Kotake, Shigeru, Ohta
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull 29 ページ: 1401-1403
  • NAID: 110005602310
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Glutamate excitotoxicity is involved in cell death caused by tributyltin in cultured rat cortical neurons. (2006)
  • 著者名/発表者名: Y.Nakatsu, et al.
  • 雑誌名: Toxicol. Sci. 89 ページ: 235-242
• [雑誌論文] Tributyltin-induced cell death is mediated by calpain in PC12 cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Nakatsu, et al.
  • 雑誌名: Neurotoxicology, 27 ページ: 587-593
• [学会発表] P糖タンパク欠損マウスにおけるパーキンソン病発症候補物質3',4'DHBnTIQの影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山下智香, ら
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-28
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] 環境化学物質のタンパク結合を介した作用とパーキンソン病 (2008)
  • 著者名/発表者名: 古武弥一郎、太田 茂
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-26
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] パーキンソン病関連神経毒1BnTIQの神経細胞毒性機構の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 横山雄一, ら
  • 学会等名: 日本薬学会中国四国支部会
  • 発表場所: 高知
  • 年月日: 2007-11-11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] パーキンソン病関連神経毒の葵物排泄たんぱく質P-glvconroteinに対する影響 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山下智香, ら
  • 学会等名: フォーラム2007
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-11-02
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] パーキンソン病関連神経毒の薬物排泄たんぱく質P-glycoproteinに対する影響 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山下智香, ら
  • 学会等名: フォーラム2007
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-11-02
• [学会発表] パーキンソン病関連神経毒1BnTIQの神経細胞毒性機構の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 横山雄一, ら
  • 学会等名: フォーラム2007
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-11-01
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] AParkinson's disease-related neurotoxin binds to tubulin. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kohta, et. al.,
  • 学会等名: Neuro2007
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-09-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] A Parkinson's disease-related neurotoxin binds to tubulin. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ryuki, Kohta, Yaichiro, Kotake, Shunsuke, Izumi, Kazumi, Sugihara, Takamitsu, Hosoya, Toshiyuki, Hiramatsu, Yuko, Ohtsubo, Hiroko, Koyama, Masaaki, Suzuki, Shigeru, Ohta
  • 学会等名: Neuro 2007
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2007-09-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] A Parkinson's disease-related neurotoxin binds to tubulin. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kohta, et. al.
  • 学会等名: Neuro2007
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-09-12
• [学会発表] Parkinsonism-causing toxins enhance gap junction in astrocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki, et. al.,
  • 学会等名: Neuro2007
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-09-11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Parkinsonism-causing toxins enhance gap junction in astrocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Asami, Kawasaki, Tomonori, Hayashi, Kei, Nakachi, Yaichiro, Kotake, Shigeru, Ohta
  • 学会等名: Neuro2007
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2007-09-11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] AMP-activated protein kinase is involved in tributyltin neurotoxicity in cultured cortical neurons. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yusuke, Nakatsu, Yaichiro, Kotake, Shigeru, Ohta
  • 学会等名: 49th Japanese Society for Neurochemistry
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 2006-09-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Neuroprotective mechanism of 1MeTIQ and its derivatives against glutamate-induced neurotoxicity (2006)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki, Ohsawa, Yaichiro, Kotake, Yusuke, Nakatsu, Katsuhiro, Okuda, Shigeru, Ohta
  • 学会等名: 49th Japanese Society for Neurochemistry
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 2006-09-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より