研究課題
基盤研究(B)
本研究では体内時計の分子機構を基盤にした時間薬物送達方法の構築および体内時計に作用する薬の探索と創薬を通して、時間生物学の実践的臨床応用への道を切り開くことを目的として実験を行った。腫瘍移植マウスを対象に、種々の分子標的薬剤は、明期(休息期)投薬において、暗期(活動期)投薬と比較してより高い抗腫瘍効果を示した。その機序として、薬力学的側面より癌細胞の増殖および血管新生に関わる増殖因子の日周リズムが関与していることを明らかにした。また薬物動態学的側面より種々の薬物代謝酵素およびトランスポーターが日周リズムを示すことを明らかにした。それらのリズムは時計関連遺伝子により制御されていることを明らかにした。今後種々の標的分子、レセプター、薬物代謝酵素およびトランスポーターなどの日周リズムの成因を解明することにより、投薬タイミングを設定するための生体リズムマーカーを抽出することが可能である。また上記の薬力学的側面および薬物動態学的側面で認められる種々の因子の日周リズムは、摂食条件を操作することにより変容した。その機序として、摂食条件を操作することによる自律神経系の活動、ホルモンおよび時計遺伝子のリズムが変容することが考えられる。逆に、摂食条件を操作することにより、生体リズムを調整したり、意図的に変化させることも可能である。先に記載した生体リズム診断に基づき生体リズムに応じて至適投薬タイミングを設定する従来の時間治療に対し、生体リズムを積極的に操作することにより至適投薬タイミングを容易に設定可能な新規時間治療法の開発につながる。以上の所見を臨床応用する目的で、体内時計の分子機構を基盤にリズミックに遺伝子を発現するベクターを開発した。
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