ドーパ関連化合物の構造決定と構造活性相関

• 研究課題/領域番号: 18390076
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 五嶋 良郎 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (00153750)
• 研究分担者: 矢上 達郎 姫路独協大学, 薬学部, 教授 (00363812) ; 梶原 康宏 (梶原 康弘) 横浜市立大学, 医学研究科・国際総合科学研究科, 教授 (50275020)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 16,100千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 1,800千円); 2007年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2006年度: 8,300千円 (直接経費: 8,300千円)
• キーワード: ドーパ / 神経伝達物質 / 構造活性相関 / ドプス / 孤束核 / 中枢性血圧制御 / 創薬 / HPLC / 生理活性物質 / GPCR / 線虫 / 血圧制御 / カルシウムシグナル / 海馬

研究概要

我々は従来もっぱら神経伝達物質ドパミンの前駆体に過ぎないと考えられてきたドーパが神経伝達物質であることを示す知見を集積してきた。しかしその特異的受容体は未同定である。本研究においては、特異的受容体の同定のための一環として、ラット孤束核(NTS,nucleus tractus solitarii)微量注入時にドーパ様の活性を示すL-3,4-dihydroxyphenylalanine(ドーパ)あるいはL-threo-dihydroxyphenylserine(ドプス)由来の活性誘導体の構造決定を試み、ドーパ受容体同定に有用なリガンド候補を獲得することを目的とした。
方法:活性成分の分離は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)・紫外分光光度計を用いた。活性は、麻酔したラットを人工呼吸下に大動脈ヘカニューレを挿入し、頭部を固定・開頭して下部脳幹部を露出し、孤束核(NTS)領域に微量注入し測定した。
結果:ドーパおよびドプス由来の活性成分として、HPLC画分A113およびS122を得た。NTSに微量注入したA113およびS122は血圧下降・徐脈応答を惹起し、この反応はドーパ拮抗薬、L-DOPAcyclohexyl ester(DOPA CHE)の前処置により遮断された。
結論:ドーパおよびドプス誘導体の中にドーパ様活性を示す活性成分を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Expression, transcription, and possible antagonistic interaction of the human Nedd4L gene variant: implications for essential hvnertension (2008)
  • 著者名/発表者名: Araki N, Umemura M, Goshima Y, et. al.
  • 雑誌名: Hypertension 51 ページ: 773-777
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression, transcription, and possible antagonistic interaction of the human Nedd4L gene variant: implications for essential hypertension (2008)
  • 著者名/発表者名: Araki, N., Umemura, M., Goshima, Y., et. al.
  • 雑誌名: Hypertension 51 ページ: 773-777
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression, transcription, and possible antagonistic interaction of the human Nedd4L gene variant: implications for essential hypertension. (2008)
  • 著者名/発表者名: Araki N, Umemura M, Goshima Y, et. al.
  • 雑誌名: Hypertension 51 ページ: 773-777
  • 査読あり
• [雑誌論文] A possible involvement of non-enzymatic derivatives of DOPA and DOPS in DOPAereic responses (2007)
  • 著者名/発表者名: Murota Y, Yagami T, Goshima Y, et. al.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci Suppl I ページ: 1-54
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A possible involvement of non-enzymatic derivatives of DOPA and DOPS in DOPAergic responses (2007)
  • 著者名/発表者名: Murota, Y., Yagami, T., Goshima, Y., et. al.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci, Suppl I ページ: 1-54
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A possible involvement of non-enzymatic derivatives of DOPA and DOPS in DOPAergic responses. (2007)
  • 著者名/発表者名: Murota Y, Yagami T, Goshima Y, et. al.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci Suppl I ページ: 1-54
• [雑誌論文] L- 3,4-Dihydroxyphenylalanine -induced c-Fos expression in the CNS under inhibition of central aromatic L-amino acid decar boxylase (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimamura M, Goshima Y, et. al.
  • 雑誌名: Neuropharmacol 50 ページ: 909-916
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] L-3,4-Dihydroxyphenylalanine-induced c-Fos expression in the CNS under inhibition of central aromatic L-amino acid decarboxylase (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimamura, M., Goshima, Y., et. al.
  • 雑誌名: Neuropharmacol 50 ページ: 909-916
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] L-3, 4-Dihydroxyphenylalanine-induced c-Fos expression in the CNS under inhibition of central aromatic L-amino acid decarboxylase (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimamura M, Goshima Y, et. al.
  • 雑誌名: Neuropharmacol 50 ページ: 909-916
  • 査読あり
• [雑誌論文] L-3,4-dihydroxyphenylalanine-induced c-Fos expression in the CNS under inhibition of central aromatic L-amino aciddecarboxylase. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimamura M, Shimizu M, Yagami T, Funabashi T, Kimura F, Kuroiwa Y, Misu Y, Goshima Y.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 50・8 ページ: 909-916
• [雑誌論文] Differential effects of methamphetamine and cocaine on behavior and extracellular levels of dopamine and 3,4-dihydroxyphenylalanine in the nucleus accumbens of conscious rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Izawa J, Yamanashi K, Asakura T, Misu Y, Goshima Y.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 549・1-3 ページ: 84-90
• [学会発表] ドーパ応答能におけるドーパ及びドプス比酵素的誘導体の関与 (2007)
  • 著者名/発表者名: 室田 裕大
  • 学会等名: 第80回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Aromatic derivatives of DOPS could induce DOPAergic responses (2007)
  • 著者名/発表者名: Murota, Y., Yagami, T., Aoki, R., Kajiwara, Y., Yamamoto, N., Goshima, Y
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] A possible involvement of non-enzymatic derivatives of DOPA And DOPAergic responses
  • 著者名/発表者名: Murota, Y., Yagami, T., Aoki, R., Sugiyama, Y., Kajiwara, Y., Yamamoto, N., Goshima, Y
  • 学会等名: The 80th Japanese Pharmacological Society, March
  • 発表場所: Nagoya, Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] The 30th Molecular Biology Society of Japan
  • 著者名/発表者名: Aoki, R., Yagami, T., Miyamae, T., Nakamura, F., Ogura, K., Kajiwara, Y., Yamamoto, N., Sasakura, H., Mori, I., Goshima, Y
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Neurobiology of DOPA as a Neurotransmitter (2006)
  • 著者名/発表者名: Misu Y, Goshima Y
  • 総ページ数: 384
  • 出版者: CRC
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Neurobiology of DOPA as a Neurotransmitter (2006)
  • 著者名/発表者名: Misu, Y., Goshima, Y
  • 出版者: CRC Press
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Neurobiology of DOPA As A Neurotransmitter (2006)
  • 著者名/発表者名: Misu Y, Goshima
  • 総ページ数: 384
  • 出版者: CRC Press