研究課題
基盤研究(B)
<目的>アルツハイマー病(ア病)の神経細胞死に関するTGFβ2仮説の検証、ア病神経細胞死を抑制する防御因子ヒューマニン(HN)のシグナル伝達系を明らかにする研究、そしてHNの誘導体Colivelinの前臨床試験を遂行した。<成果>1.TGFbeta2説の検証。TGFbeta2発現がAβにより誘導されること、in vitroでAβによる神経細胞死誘導系に関与することそしてTGFbeta2発現がア病罹患者の残存大脳皮質神経細胞内で増強していることを示した。2.TGFbeta2説におけるPS1の役割解明。ア病関連細胞死シグナル伝達系にPS1が必須であることを示しまたPS1とを結ぶ分子としてPOSHとMOCAを同定した。3.HN受容体の基本性格の解明。同じく可溶型WSX-1を同定し、全長WSX-1と同じく可溶型WSX-1も機能的HN受容体を構成しうることを示した。また、HN受容体を構成する3つのリコンビナント蛋白質はin vitroでHN存在下に3量体形成が生じることを示した。4.HN受容体以降のシグナル伝達経路の解明。STAT3以外にPI3K/Aktが一部にかかわることを示した。5.脳萎縮を伴うア病モデルマウスの作成。WSX-1-/-マウスと変異PS1ノックインマウスを交配したマウスを作成中である。6.内因性HN様分子の同定。マウス精巣組織から2次元電気泳動により4kDと10kDのHN様蛋白質を精製することに成功した。7.受容体を刺激する神経細胞死抑制小分子のスクリーニング。LT-20が二つのアッセイによりHN様活性を有することを確認し、さらに幾つかのより低い濃度でHN作用を示す有力なリードコンパウンド小分子を同定した。8.臨床応用をめざしたHNの前臨床試験。トランスジェーニックア病動物モデルでの治療効果を確認することに成功した。<結論>1、2より、TGFβ2仮説の妥当性が、3、4、6によりHN防御因子説の妥当性が裏付けられた。また7、8のHNの前臨床試験は順調に進捗し、HNによる細胞死を抑制するア病の治療は臨床応用に一歩近づいた。
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