| 研究課題/領域番号 |
18390102
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
病態医化学
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| 研究機関 | 独立行政法人医薬基盤研究所 |
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研究代表者 |
竹森 洋 独立行政法人医薬基盤研究所, 基盤的研究部, プロジェクトリーダー (90273672)
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| 研究分担者 |
秦野 修 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (40164850)
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| 研究期間 (年度) |
2006 – 2007
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| 研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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| 配分額 *注記 |
16,650千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 1,950千円)
2007年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円)
2006年度: 8,200千円 (直接経費: 8,200千円)
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| キーワード | LKB1 / SIK / CREB / 糖代謝 / 脂肪 |
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| 研究概要 |
塩誘導性キナーゼ(SIK)はタンパクリン酸化酵素として、cAMPシグナルで活性化される転写因子CREBの機能を負に調節し糖代謝を制御している。その生理作用の分子機構は未だ不明な点が多い。SIKシグナルを修飾することで糖尿病などの治療に役立てるために、SIK上流と下流を解明することが必要である。そこで、SIKの上流である癌抑制因子LKB1と下流である癌遺伝子TORCとの相互作用を解明することで詳細な機構を明らかにすることを目的とした。具体的にはSIKキナーゼ活性化調節機構とLKB1の作用機構の解明、SIKのTORCリン酸化活性抑制機構の解明と関連因子の同定、SIK機能撹乱モデル動物の作成とSIKの糖代謝における役割の解明を行った。SIK2-KOマウスを通常の飼料で飼育した場合、僅かな肝臓重の亢進と有意な褐色脂肪の肥大が観察された。SIK2を培養白色脂肪細胞でノックダウウンすると脂肪合成経路が活性化される事実から、後者は脂肪合成経路の促進で説明が付く。一方、高脂肪飼料を摂取させた場合は野生型マウスとの差が小さくなった。このことはSIK2が炭水化物依存的な脂肪合成経路に関与するものと示唆する。LKB1やGSK3への異常は観察されない。さらに、少なくとも白色脂肪ではCREBの制御異常も観察されないことから、白色脂肪ではSIK2はTORCのリン酸化には関与が低いものと予想される。現在SIK2活性を制御可能な低分子化合物を得ており、今後はその化合物を利用してより詳細な解析を行うと伴に創薬への利用を進める。
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