研究課題
基盤研究(B)
本研究では、T細胞性リンパ腫を腫瘍化機構・細胞増殖機構に基づいて区分することから、その増殖の基盤となる特徴的シグナル伝達異常に基づいた分類を確立し、診断と治療方針確定の基礎を明らかにするとともに、新たな分子標的療法開発の理論的基盤を提供することを目指した。(1)TCRシグナル伝達系の活性化状態についてシグナル伝達系の下流で中心的な役割を果たすNF-kBの恒常的な活性化のメカニズムの解析と、細胞増殖におけるその機能的意義について、NIKの過剰発現がNF-kBの活性化に関与していることを明らかにした。更に、特異的阻害剤であるDHMEQを用いて解析し、リンパ系悪性腫瘍の増殖にNF-kB活性化が重要性で有ること、DHMEQによるNF-kB活性の阻害が、抗がん剤の作用を増強すること、抗がん剤に対する薬剤耐性克服に有効である可能性があるとの結果を得た。ATLにおけるゲノム異常解析から、これまで120を超えるの候補標的遺伝子のリストを得て個々の分子の機能解析を進めている。発現プロファイル解析から、ATL細胞では、膜構造と細胞骨格をつなぎシグナル伝達と細胞運動性制御に関与するEzrinが過剰に発現していることを明らかにし、その過剰発現が腫瘍細胞の運動性亢進に関与していることを示した。(2)臨床材料を用いた解析:ATL170例の検体で、SNP arrayを用いてゲノムコピー数異常を網羅的に明らかにした。ゲノム異常に基づくATLの分類の可能性を検討している。また、発現解析からATLで過剰発現を示す8個の遺伝子からなるRT-PCRアレイの系を確立してその測定値から「ATL型発現スコア」を定義し、ATL細胞の特異的検出と、ATL発症予測への応用を検討中である。
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