研究課題
基盤研究(B)
第18番染色体長腕の欠失はヒト膵がんにおいて極めて高頻度に認められる。この領域にはSMAD4遺伝子が局在するが、これを導入してもETSを介した血管新生の抑制によるin vivoでの増殖抑制が見られるのみであった。一方、第18番染色体を移入するとin vitro、in vivoの双方で増殖抑制効果が見られた。さらに、多くの初期病変において18qの欠失は見られるが、SMAD4の機能は正常である。そこで、allelotype解析を行うと、18qの共通欠失領域はD18S451とD18S462の間の領域であることが判明し、データベース検索により、当該領域にはタンパクをコードするタイプの遺伝子が164個局在することが判明した。マイクロアレイ解析から、この中のPMAIP1遺伝子が高頻度に発現抑制されているため、候補の一つとして特定された。そして、低発現の膵癌細胞株に遺伝子導入すると増殖が抑制され、siRNAでノックダウンすると増殖が回復したため、がん抑制遺伝子の候補と考えられた。共通欠失領域内の164個の遺伝子に対するsiRNAを設計し、第8番染色体を移入して増殖抑制された細胞株に対し、システマティックにノックダウンを行い、増殖が再活性化されるか否かを指標に候補がん抑制遺伝子を検索したところ、13個の候補遺伝子が特定された。これらについては詳細な検討が必要である。これらの研究を進める中でligation反応を行うことが多かったが、そのために非常に安価に、高い効率で、かつ、高速度で、行うことのできるバッファーシステムを開発した。このシステムでは、10分以内に100個のligation反応を合計1ドルで行うことができるため、この方法を「コーヒーブレイク・ライゲーション法」と名づけた。
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