難治性慢性ウイルス感染症及び腫瘍に対する新規細胞治療システム

• 研究課題/領域番号: 18390145
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 山本 直樹 国立感染症研究所, エイズ研究センター, センター長 (00094053)
• 研究分担者: 山本 典生 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教 (40323703)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 16,700千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 2,100千円); 2007年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円); 2006年度: 7,600千円 (直接経費: 7,600千円)
• キーワード: 細胞治療 / 難治性慢性感染症 / 腫瘍 / ウイルス / ヒト型化マウス / NOGマウス

研究概要

ウイルス誘発疾患(HTLV-I/ATL、HIV I/エイズ、およびEBV/関連リンパ腫など)や非ウイルス性腫瘍に対しては、形態学的、遺伝学的、そして、分子生物学的手法を駆使し、原因ウイルスによる持続感染、リンパ増殖性/変性的な異常、および免疫反応の分子機構などを理解する必要がある。そして、薬理学的/免疫的治療を含む新規坑ウイルス戦略を開発を行う必要がある。このため私たちはまず、NOD/SCID/IL2Rγ/マウス(NOG)を開発し、無処理マウスで新しいATLの動物モデルを確立した。さらに、私たちはいくつかの新たに開発されたNF-kB抑制剤の効果を示した。NK細胞は抗原感作なしで、腫瘍細胞とウイルス感染細胞を認識して攻撃するが、私たちはNOGマウスと実際の患者で、肺がんや乳がんに対するNK細胞の効力と安全を立証した。次に完全なヒト型マウスの完成を目指して、ヒト臍帯血移植を行った。ヒトB細胞、T細胞、および他の単核細胞/大食細胞の誘導が見られ、造血幹細胞とリンパ濾胞様組織の発達も見られた。この系では、CCR5とCXCR4-HIV-1の顕著な感染が起こり、急激なウイルス血症に引き続いて120日後以上も遷延する持続感染が見られた。その上、高率のウイルス感染を示した動物ではHIV-1Env gp120とGag p24に対する両者の抗体を検出した。同様に、これらのヒト化マウスでは、EBV感染に非常に感受性が高いことも示し、それらがヒトでの持続性ウイルス感染の特徴についてかなり再現できることを示した。これらの結果は、難治性慢性ウイルス感染症や非ウイルス性悪性腫瘍に対する新規治療法、とくに細胞を用いた治療法の開発に有用であろう。

研究成果

• [雑誌論文] Potential role of NK cells in the induction of immune responses : implications forNK cell-based immunotherapy for cancers and viral infections. (2008)
  • 著者名/発表者名: Terunuma H
  • 雑誌名: Int Rev Immunol. 27巻 ページ: 93-110
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Statin-induced inhibition of HIV-1 release from latently infected U1 cells reveals a critical role for protein prenylation in HIV-1 replication. (2008)
  • 著者名/発表者名: Amet T
  • 雑誌名: Microbes Infect. 10巻 ページ: 471-480
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpressed NF-{kappa}B-inducing kinase contributes to the tumorigenesis of adult T-cell leukemia and Hodgkin Reed-Sternberg cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Saitoh Y
  • 雑誌名: Blood 111巻 ページ: 5118-5129
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential role of NK cells in the induction of immune responses : implications for NK cell-based immuntherapy for cancers and viral infections. (2008)
  • 著者名/発表者名: Terunuma H, Deng X, Dewan Z, Fujimoto S, Yamamoto N.
  • 雑誌名: Int Rev Immunol 27(3) ページ: 93-110
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Statin-induced inhibition of HIV-1 release from latently infected U1 cells reveals a critical role for protein prenylation in HIV-1 replication. (2008)
  • 著者名/発表者名: Amet T, Nonaka M, Dewan MZ, Saitoh Y, Qi X, Ichinose S, Yamamoto N, Yamaoka S.
  • 雑誌名: Microbes Infect 10(5) ページ: 471-480
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Overexpressed NF-kappaB-inducing kinase contributes to the tumorigenesis of adult T-cell leukemia and Hodgkin Reed-Sternberg cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Saitoh Y, Yamamoto N, Dewan M Z Sugimoto H, Martinez Bruyn V J, Iwasaki Y, Matsubara K, QI X, Saitoh T, Imoto I, Inazawa J, Utsunomiya A, Watanabe T, Masuda T, Yamamoto N, Yamaoka S.
  • 雑誌名: Blood 111(10) ページ: 5118-5129
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Potential role of NK cells in the induction of immune responses:implications for NK cell-based immunotherapy for cancers and viral infections. (2008)
  • 著者名/発表者名: Terunuma H
  • 雑誌名: Int Rev Immunol. 27巻 ページ: 93-110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Statin-induced inhibition of HIV-1 release from latently infected U1 cells reveals a critical role for protein prenylation in HIV-1 replication. (2008)
  • 著者名/発表者名: Amet T
  • 雑誌名: Microbes Infect. (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpressed NE-{kappa}B-inducing kinase contributes to the tumorigenesis of adult T-cell leukemia and Hodgkin Reed-Sternberg cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Saitoh Y
  • 雑誌名: Blood 111巻 ページ: 5118-5129
  • 査読あり
• [雑誌論文] IkappaBalpha independent induction of NF-kappaB and its inhibition by DHMEQ in Hodgkin/Reed-Sternberg cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M
  • 雑誌名: Lab Invest. 87巻 ページ: 372-382
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of natural killer cells in hormone-independent rapid tumor formation and spontaneous metastasis of breast cancer cells in vivo. (2007)
  • 著者名/発表者名: Dewan MZ
  • 雑誌名: Breast Cancer Res Treat. 104巻 ページ: 267-275
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematopoietic stem cell-engrafted NOD/SCID/IL2Rgamma null mice develop human lymphoid systems and induce long-lasting HIV-1 infection with specific humoral immune responses. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S
  • 雑誌名: Blood 109巻 ページ: 212-218
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] IkappaBalpha independent induction of NF-kappaB and its inhibition by DHMEQ in Hodgkin/Reed-Sternberg cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Terashima H, Takada M, Tanaka Y, Abe H, Sata T, Toi M, Yamamoto N.
  • 雑誌名: Lab Inrest 87(4) ページ: 372-382
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of natural killer cells in hormone-independent rpid tumor formation and spontaneous metastasis of breast cancer cells in vivo. (2007)
  • 著者名/発表者名: Dewan MZ, Terunuma H, Takada M, Tanaka Y, Abe H, Sata T, Toi M, Yamamoto N.
  • 雑誌名: Breast Cancer Res Treat 104(3) ページ: 267-275
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hematopoietic stem cell-engrafted NOD/SCID/IL2Rgamma null mice develop human lymphoid systems and induce long-lasting HIV-1 infection with specific humoral immune responses. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Terashima K, Ohta S, Horibata S, Yajima M, Shiozawa Y, Dewan MZ, YU Z, Ito M, Morio T, Shimizu N, Honda M, Yamamoto N.
  • 雑誌名: Blood 109(1) ページ: 212-218
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hematopoietic stem cell-engrafted NOD/SCID/IL2Rgamma null mice develop human lymphoid systems and induce long-lasting HIV-1 infection with specific humoral immune responses. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S
  • 雑誌名: Blood 109巻1号 ページ: 212-218
• [雑誌論文] IkappaBalpha independent induction of NF-kappaB and its inhibition by DHMEQ in Hodgkin/Reed-Sternberg cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M
  • 雑誌名: Lab Invest. 87巻4号 ページ: 372-382
• [雑誌論文] Potential role of natural killer cells in controlling growth and infiltration of AIDS-associated primary effusion lymphoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Dewan MZ
  • 雑誌名: Cancer Sci. 97巻 ページ: 1381-1387
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stromal cell-derived factor-1 and CXCR4 receptor interaction in tumor growth and metastasis of breast cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Dewan MZ
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 60巻 ページ: 273-276
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type-I Tax induces expression of interleukin-6 receptor (IL-6R) : Shedding of soluble IL-6R and activation of STAT3 signaling. (2006)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi S
  • 雑誌名: Int J Cancer. 119巻 ページ: 823-830
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential role of natural killer cells in contorlling growth and infiltration of AIDS-associated primary effusion lymphoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Dewan MZ, Terunuma H, Toi M, Tanaka Y, Katano H, Deng X, Abe H, Nakasone T, Mori N, Sata T, Yamamoto N.
  • 雑誌名: Cancer Sci 97(12) ページ: 1381-1387
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Stromal cell-derived factor-1 and CXCR4 receptor interaction in tumor growth and metastasis of breast cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Dewan MZ, Ahmed S, Iwasaki Y, Ohba K, Toi M, Yamamoto N.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother 60(6) ページ: 273-276
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type-I Tax induces expression of interleukin-6receptor(IL-6R) : Shedding of soluble IL-6R and activation of STAT3 signaling. (2006)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi S, Yamamoto N, Dewan MZ, Takahashi Y, Yamashita A, Yoshida T, Nowell MA, Richards PJ, Jones SA, Ysmamoto N.
  • 雑誌名: Int J Cancer 119(4) ページ: 823-830
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Stromal cell-derived factor-1 and CXCR4 receptor interaction in tumor growth and metastasis of breast cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Dewan MZ
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 60巻6号 ページ: 273-276
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type-I Tax induces expression of interleukin-6 receptor (IL-6R) : Shedding of soluble IL-6R and activation of STAT3 signaling. (2006)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi S
  • 雑誌名: Int J Cancer. 119巻4号 ページ: 823-830
• [雑誌論文] Potential role of natural killer cells in controlling growth and infiltration of AIDS-associated primary effusion lymphoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Dewan MZ
  • 雑誌名: Cancer Sci. 97巻12号 ページ: 1381-1387
• [雑誌論文] Induction of apoptosis in Epstein-Barr virus-infected B-lymphocytes bythe NF-kappaB inhibitor DHMEQ.
  • 著者名/発表者名: Miyake A
  • 雑誌名: Microbes Infect. (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of apoptosis in Epstein-Barr virus-infected B-lymphocytes by the NF-kappaB inhibitor DHMEQ.
  • 著者名/発表者名: Miyake A, Dewan M Z, Ishida T, Watanabe M, Honda M, Sata T, Yamamoto N, Umezawa K, Watanabe T, Horie R.
  • 雑誌名: Microbes Infect (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of natural killer cells in hormone-independent rapid tumor formation and spontaneous metastasis of breast cancer cells in vivo.
  • 著者名/発表者名: Dewan MZ
  • 雑誌名: Breast Cancer Res Treat. (印刷中)