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抗結核剤の副作用発現を予測できる遺伝子診断システムの確立

研究課題

研究課題/領域番号 18390168
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 応用薬理学
研究機関長崎大学

研究代表者

塚元 和弘  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (30253305)

研究分担者 早田 宏  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 客員研究員 (60244042)
研究協力者 柳原 克紀  長崎大学, 長崎大学附属病院, 講師 (40315239)
稲嶺 達夫  長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (00549628)
樋口 英則  
田原 尚子  
馬渡 力  
吉田 真里子  
藤江 祥子  
中浦 彩乃  
研究期間 (年度) 2006 – 2008
研究課題ステータス 完了 (2008年度)
配分額 *注記
17,480千円 (直接経費: 15,500千円、間接経費: 1,980千円)
2008年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2007年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2006年度: 8,900千円 (直接経費: 8,900千円)
キーワードファーマコゲノミクス / 抗結核剤 / 副作用 / 薬物代謝・解毒酵素遺伝子 / 抗酸化関連遺伝子 / 一塩基多型(SNPs) / 候補遺伝子アプローチ法 / 相関解析 / 遺伝子診断法 / 肝障害 / 症例-対照研究
研究概要

抗結核剤を服用した肺結核患者100例を, 副作用(肝障害, 皮疹, 薬剤熱, 好酸球増多症)の有無で副作用発現群と非発現群に分け, 両群問で候補遺伝子多型の出現頻度を有意差検定する「相関解析研究」を行った。抗結核剤の薬剤性肝障害感受性遺伝子としてNAR2, CYP1A1, iNOS, Bach1およびCrmlを同定した。同様に, 薬剤性肝障害抵抗性遺伝子としてGSTP1を, 薬剤性皮疹感受性遺伝子としてCYP1A2, iNOSおよびBach1を, 薬剤熱感受性遺伝子としてiNOSとNrf2を, 薬剤熱抵抗性遺伝子としてGSTP1とSOD1を, 薬剤性好酸球増多症感受性遺伝子としてCYP1A2を, そして薬剤性好酸球増多症抵抗性遺伝子としてiNOS, TXNIPおよびIL-1βを同定した。
次に, 相関を認めた遺伝子多型をバイオマーカーとして用い, 副作用を予測できる遺伝子診断法を検索した。検査法として感度・特異度・オッズ比およびP値のバランスが最も良かったバイオマーカーの組み合わせは, 薬剤性肝障害の予測には「fNOS+Or加1」が, 薬剤性皮疹の予測には「iNOS+Bach1」が, 薬剤熱の予測には「iNOS+Nrf2」が有用であった。今後もバイオマーカーの解析を継続し, 感度と特異度が共に100%に近く, オッズ比が20以上で, かつP値が0.001以下のバイオマーカーを用いた遺伝子診断法を確立して臨床応用する。

報告書

(4件)
  • 2008 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2007 実績報告書
  • 2006 実績報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2009 2008 2007 2006 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (12件) 備考 (4件)

  • [雑誌論文] A haplotype, NAT2*6A, of the il, acetyltransferase 2 gene is an important biomarker for a risk of anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity in Japanese patients with tuberculosis2007

    • 著者名/発表者名
      Higuchi N, Tahara N, Yanagihara K, Fukushima K, Suyama N, Inoue Y, Miyazaki Y, Kobayashi T, Yoshiura K, Niikawa N, Wen C-Y, Isomoto H, ShikuwaS, MizutaY, Kohno S, Tsukamoto K
    • 雑誌名

      World Gastroenterol 13(45)

      ページ: 6003-6008

    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
  • [雑誌論文] A haplotype, NAT2*6A, of the N-acetyltransferase 2 gene is an important biomarker for a risk of anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity in Japanese patients with tuberculosis2007

    • 著者名/発表者名
      Higuchi N, Tahara N, Yanagihara K, Kohno S, Tsukamoto K, et. al.
    • 雑誌名

      World Journal of Gastroenterology 13(45)

      ページ: 6003-6008

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A haplotype,NAT2^+6A,of the N-acetyltransferase 2 gene is an important for a risk of anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity in japanese patients with tuberculosis2007

    • 著者名/発表者名
      Higuchi N, Tahara N, Yanagihara K, Kohno S, Tsukamoto K, et al.
    • 雑誌名

      World Journal of Gastroenterology, (in press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [学会発表] Xpo1遺伝子は抗結核剤による肝障害感受性遺伝子である2009

    • 著者名/発表者名
      馬渡力, 藤江祥子, 吉田真里子, 樋口則英, 近藤新二, 塚元和弘
    • 学会等名
      日本薬学会第129年会
    • 発表場所
      京都
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書 2008 研究成果報告書
  • [学会発表] SOD1遺伝子は抗結核薬の副作用感受性遺伝子である2009

    • 著者名/発表者名
      吉田真里子, 藤江祥子, 馬渡力, 樋口則英, 近藤新二, 塚元和弘
    • 学会等名
      日本薬学会第129年会
    • 発表場所
      京都
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書 2008 研究成果報告書
  • [学会発表] DNA-based diagnosis for personalized medicine2009

    • 著者名/発表者名
      Tsukamoto K
    • 学会等名
      2nd Asian Symposium on Pharmaceutical Sciences in Nagasaki
    • 発表場所
      in Nagasaki, Japan
    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
  • [学会発表] Polymorphisms of iNOS are associated with anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity in Japanese patients with tuberculosis.2008

    • 著者名/発表者名
      Mawatari T, Fujie S, Yoshida M, Higuchi N, Kondo S, Tsukamoto K.
    • 学会等名
      58th American Society of Human Genetics Annual Meeting
    • 発表場所
      Philadelphia, USA
    • 年月日
      2008-11-14
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [学会発表] iNOS遺伝子は抗結核剤による肝障害感受性遺伝子である2008

    • 著者名/発表者名
      馬渡 力, 吉田 真里子, 樋口 則英, 塚元 和弘
    • 学会等名
      日本薬学会第128年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 年月日
      2008-03-26
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] iNOS遺伝子は抗結核剤による肝障害感受性遺伝子である2008

    • 著者名/発表者名
      馬渡力, 吉田真里子, 樋口則英, 塚元和弘
    • 学会等名
      日本薬学会第128年会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
  • [学会発表] 抗結核薬による好酸球増多症感受性遺伝子の同定2008

    • 著者名/発表者名
      馬渡力, 藤江祥子, 吉田真里子, 樋口則英, 塚元和弘
    • 学会等名
      第16回医療薬学フォーラム
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書 2008 研究成果報告書
  • [学会発表] Polymorphisms of iNOS are associated with anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity in Japanese patients with tuberculosis2008

    • 著者名/発表者名
      Mawatari T, Fujie S, Yoshida M, Higuchi N, Kondo S, Tsukamoto K
    • 学会等名
      58th American Society of Human Genetics Annual Meeting
    • 発表場所
      in Philadelphia, USA
    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
  • [学会発表] GSTP1遺伝子は抗結核剤による肝障害感受性遺伝子である2008

    • 著者名/発表者名
      馬渡力, 藤江祥子, 吉田真里子, 樋口則英, 近藤新二, 塚元和弘
    • 学会等名
      第29回日本臨床薬理学会年会
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2008 実績報告書 2008 研究成果報告書
  • [学会発表] 抗結核薬の副作用と小Maf群遺伝子多型との相関解析2007

    • 著者名/発表者名
      稲嶺達夫, 飯尾直美, 田原尚子, 樋則英, 小林奨, 塚元和弘
    • 学会等名
      日本薬学会第127年会
    • 発表場所
      富山
    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
  • [学会発表] 結核患者における肝障害発現とROS関連遺伝子多型との相関解析2007

    • 著者名/発表者名
      柳原克紀, 田原尚子, 稲嶺達夫, 樋口則英, 小林奨, 関雅文, 泉川公一, 大野秀明, 宮崎義継, 平潟洋一, 塚元和弘, 河野茂
    • 学会等名
      第47回日本呼吸器病学会
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
  • [学会発表] 抗結核薬の副作用感受性遺伝子の同定2006

    • 著者名/発表者名
      田原尚子, 小島三枝, 樋口則英, 小林奨, 塚元和弘
    • 学会等名
      第52回日本薬学会九州支部総会
    • 発表場所
      熊本
    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
  • [備考] 学会発表の番号8の「馬渡力, 藤江祥子, 吉田真里子, 樋口則英, 近藤新二, 塚元和弘. Xpo1遺伝子は抗結核剤による肝障害感受性遺伝子である. 日本薬学会第129年会2009, 3/26-28(京都)」は, 日本薬学会が厳選して一般市民用に公開している「ハイライトポスター賞」に選ばれ, 一般市民向けに研究成果を公表した。

    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/research/rsh_mt.html

    • 関連する報告書
      2008 研究成果報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/research/rsh_mt.html

    • 関連する報告書
      2008 実績報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/research/rsh_mt.html

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書

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公開日: 2006-04-01   更新日: 2016-04-21  

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