オーダーメイド医療による胃癌予防戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 18390217
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 東 健 神戸大学, 医学部, 教授 (60221040)
• 研究分担者: 吉田 優 神戸大学, 医学部, 助教 (00419475)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 17,020千円 (直接経費: 15,700千円、間接経費: 1,320千円); 2007年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2006年度: 11,300千円 (直接経費: 11,300千円)
• キーワード: Helicobacter pylori / 胃癌 / CagA / 予防

研究概要

H.pyloriは、1994年にWHOより1群の発癌因子に認定されている。しかしこれまで、H.pylori感染における胃発癌メカニズムについては十分解析されていない。我々はこれまで、H.pyloriが胃粘膜上皮細胞に接着すると、4型分泌機構を介してCagAがH.pyloriから胃粘膜上皮細胞内へと注入されることを認めた。さらに、上皮細胞内に注入されたCagAは上皮内でチロシンリン酸化を受け、SHP-2と結合することを明らかにした。したがって、CagAを持つH.pyloriの感染は、ヒト上皮細胞のシグナル伝達系を刺激し、胃発癌に関与することが考えられた。また、cagAトランスジェニックマウスを作製したところ、生後12週に胃・小腸粘膜に過形成が生じ、生後72週には8.3%に胃・小腸に過形成ポリープ、1.8%に胃・小腸癌が発症することを明らかにした。しかも、このトランスジェニックマウスでは粘膜に炎症が認められず、CagAの作用だけで発癌することが示された。さらに、興味深い点は、全身に発現させるために作製したチッキンβアクチンとグロビン遺伝子の融合プロモーターを用いたトランスジェニックマウスでは、72週令でリンパ腫や白血病が発症した。これまでに、SHP-2は骨髄系およびリンパ系細胞の発育に必要で、小児の白血病でSHP-2遺伝子の変異が報告されており、CagAが骨髄およびリンパ系細胞に発現しSHP-2と結合することにより、SHP-2の本来の機能が損なわれリンパ腫や白血病が発症してきたと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Relationship of BRAF mutation, morphology, and apoptosis in early colorectal cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Ikehara N, Aoyama N, Shirasaka D, Sakashita M, Semba S, Hasuo T, Miki I, Morita Y, Tamura T, Azuma T, Yokozaki H, Kasuga M
  • 雑誌名: Int J Colorectal Dis 23(1) ページ: 7-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transgenic expression of Helicobacter pylori CagA induces gastrointestinal and hematopoietic neoplasms in mouse. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi N, Yuasa H, Tanaka S, Sawa H, Miura M, Matsui A, Higashi H, Musashi M, Iwabuchi K, Suzuki M, Yamada G, Azuma T, Hatakeyama M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 105(3) ページ: 1003-1008
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship of BRAY mutation, morphology, and apoptosis in early colorectal cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, S, Ikehara, N, Aoyama, N, Shirasaka, D, Sakashita, M, Semba, S, Hasuo, T, Mild, I, Morita, Y, Tamura, T, Azuma, T, Yokozaki, H, Kasuga, M
  • 雑誌名: Int J Colorectal Dis 23(1) ページ: 7-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transgenic expression of Helicobacter pyloh CagA induces gastrointestinal and hematopoietic neoplasms in mouse (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi, N, Yuasa, H, Tanaka, S, Sawa, H, Miura, M, Matsui, A, Higashi, H, Musashi, M, Iwabuchi, K, Suzuki, M, Yamada, Azuma, T, Hatakeyama, M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 105(3) ページ: 1003-1008
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transgenic expression of Helicobacter pylori CagA induces gastrointestinal and hematopoietic neoplasms in mouse. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi N
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 105 ページ: 1003-1008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deregulation of beta-catenin signal by Helicobacter pylori CagA requires the CagA-multimerization sequence. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Y
  • 雑誌名: Int J Cancer 122 ページ: 823-831
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA targets PAR-1/MARK kinase to disrupt epithelial cell polarity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saadat I, Higashi H, Obuse C, Umeda M, Murata-Kamiya N, Saito Y, Lu H, Ohnishi N, Azuma T, Suzuki A, Ohno S, Hatakeyama M
  • 雑誌名: Nature 447 ページ: 330-333
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helicobacter pylori infection triggers aberrant expression of activation-induced cytidine deaminase in gastric epithelium. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Marusawa H, Kinoshita K, Endo Y, Kou T, Morisawa T, Azuma T, Okazaki I, Honjo T, Chiba T
  • 雑誌名: Nat Med 13 ページ: 470-476
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA interacts with E-cadherin and deregulates the beta-catenin signal that promotes intestinal trans differentiation in gastric epithelial cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Murata-Kamiya N, Kurashima Y, Teishikata Y, Yamahashi Y. Saito Y, Higashi H, Aburatani H, Akiyama T, Peek RM Jr, Azuma T, Hatakeyama M
  • 雑誌名: Oncogene 26 ページ: 4617-4626
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of metallothionein in Helicobacter pylori-positive gastric mucosawith or without early gastric cancer and the effect on its expressionafter eradication therapy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mitani T, Shirasaka D, Aoyama N, Miki I, Morita Y, Ikehara N, Matsuinoto Y, Okuno T, Toyoda M, Miyachi H, Yoshida S, Chayahara N, Hori J, Tamura T, Azuma, T, Kasuga M
  • 雑誌名: Gastroenterol Hepatol [Epub aheadof print]
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] East Asian-type Helicobacter pylori cytotoxin-associated gene A protein has a more significant effect on growth of rat gastric mucosal cells than the Western type. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fu HY, Asahi K, Hayashi Y, Eguchi H, Murata H, Tsujii M, Tsuji S, Azuma T, Kawano S
  • 雑誌名: Gastroenterol Hepatol 22 ページ: 355-362
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pancreatic arteriovenous malformation combined with portal thrombosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takemoto I, Tsuda M, Yano Y, Miyazaki H, Yamada H, Azuma T, Maeda S, Nakajima T, Kasuga M
  • 雑誌名: Intern Med 46(5) ページ: 233-6
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japanese case of hepatitis B virus genotypes C/D hybrid. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yano Y, Truong BX. Seo Y, Kato H, Miki A, Tanaka Y, Mizokami M, Kagawa A, Miyazaki H. Kasuea M, Azuma T, Hapashi Y
  • 雑誌名: Hepatol Res 37(12) ページ: 1095-1099
  • NAID: 10019796558
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variations in the core promoter/pre-core region in HBV genotype C in Japanese and Northern Vietnamese patients. (2007)
  • 著者名/発表者名: Truong BX, Yano Y, Seo Y, Phuong TM, Tanaka Y, Kato H, Miki A, Utsurni T, Azuma T, Trach NK, Mizokami M, Hayashi Y, Kasuga M
  • 雑誌名: J Med Virol 79(9) ページ: 1293-1304
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prescription of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and co-prescribeddrugs for mucosal protection: analysis of the present status based onquestionnaires obtained from orthopedists in Japan. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsumura H, Tamura I, Tanaka H, Chinzei R, Ishida T, Masuda A, Shiomi H, Morita Y, Yoshida M, Kutsumi H, Inokuchi H, Doita M, Kurosaka M, Azuma T
  • 雑誌名: Intern Med 46(13) ページ: 927-931
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Favorable genetic polymorphisms predictive of clinical outcome of chemoradiotherapy for stage II/III esophageal squamous cellcarcinoma in Japanese. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okuno T, Tamura T, Yamamori M, Chayahara N, Yamada T, Miki I, Okamura N, Kadowaki Y, Shirasaka D, Aoyama N, Nakamura T, Okumura K, Azuma T, Kasuga M, Sakaeda T
  • 雑誌名: Am J Clin Oncol 30(3) ページ: 252-257
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changing antimicrobial susceptibility epldemiology of Helicobacter pylori strains in Japan between 2002 and 2005. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi I, Murakami K, Kato M, Kato S, Azuma T, Takahashi S, Uemura N, Katsuyama T, Fukuda Y, Haruma K, Nasu M, Fujioka T
  • 雑誌名: J Clin Minrobiol 45(12) ページ: 4006-4010
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA targets PAR-1/MARK kinase to disrupt epithelial cell polarity (2007)
  • 著者名/発表者名: Saadat, I, Higashi, H, Obuse, C, Umeda, M, Murata-Kamiya, N, Saito, Y, Lu, H, Ohnishi, N, Azuma, T, Suzuki, A, Ohno, S, Hatakeyama, M
  • 雑誌名: Nature 447 ページ: 330-333
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Helicobacter pylori infection triggers aberrant expression of activation-induced cytidine deaminase in gastric epithelium (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, Y, Marusawa, H, Kinoshita, K, Endo, Y, Kou, T, Morisawa, T, Azuma, T, Okazaki, I, Honjo, T, Chiba, T
  • 雑誌名: Nat Med 13 ページ: 470-476
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA interacts with E-cadherin and deregulates the beta-catenin signal that promotes intestinal trans differentiation in gastric epithelial cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Murata-Kamiya, N, Kurashima, Y, Teishikata, Y, Yamahashi, Y, Saito, Y, Higashi, H, Aburatani, H, Akiyama, T, Peek, RM, Jr, Azuma, T, Hatakeyama, M
  • 雑誌名: Oncogene 26 ページ: 4617-4626
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of metallothionein in Helicobacter pylori-positive gastric mucosa with or without early gastric cancer and the effect on its expression after eradication therapy (2007)
  • 著者名/発表者名: Mitani, T, Shirasaka, D, Aoyama, N, Miki, I, Morita, Y, Ikehara, N, Matsumoto, Y, Okuno, T, Toyoda, M, Miyachi, H, Yoshida, S, Chayahara, N, Hon, J, Tamura, T, Azuma, T, Kasuga, M
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 27(Epub ahead of print)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] East Asian-type Helicobacter pylori cytotoxin-associated gene A protein has a more significant effect on growth of rat gastric mucosal cells than the Western type (2007)
  • 著者名/発表者名: Fu, HY, Asahi, K, Hayashi, Y, Eguchi, H, Murata, H, Tsujii, M, Tsuji, S, Azuma, T, Kawano, S
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 22 ページ: 355-362
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pancreatic arteriovenous malformation combined with portal thrombosis (2007)
  • 著者名/発表者名: Takemoto, I, Tsuda, M, Yano, Y, Miyazaki, H, Yamada, H, Azuma, T, Maeda, S, Nakajima, T, Kasuga, M
  • 雑誌名: Intern Med 46(5) ページ: 233-6
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Japanese case of hepatitis B virus genotypes C/D hybrid (2007)
  • 著者名/発表者名: Yano, Y, Truong, BX, Seo, Y, Kato, H, Mild, A, Tanaka, Y, Mizokami, M, Kagawa, A, Miyazaki, H, Kasuga, M, Azuma, T, Hayashi, Y
  • 雑誌名: Hepatol Res 37(12) ページ: 1095-1099
  • NAID: 10019796558
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Variations in the core promoter/pre-core region in HBV genotype C in Japanese and Northern Vietnamese patients (2007)
  • 著者名/発表者名: Truong, BX, Yano, Y, Seo, Y, Phuong, TM, Tanaka, Y, Kato, H, Mild, A, Utsumi, T, Azuma, T, Trach, NK, Mizokami, M, Hayashi, Y, Kasuga, M
  • 雑誌名: J Med Virol 79(9) ページ: 1293-1304
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prescription of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and co-prescribed drugs for mucosal protection: analysis of the present status based on questionnaires obtained from orthopedists in Japan (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsumura, H, Tamura, I, Tanaka, H, Chinzei, R, Ishida, T, Masuda, A, Shiomi, H, Morita, Y, Yoshida, M, Kutsumi, H, Inokuchi, H, Doita, M, Kurosaka, M, Azuma, T
  • 雑誌名: Intern Med 46(13) ページ: 927-931
  • NAID: 130000076144
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Favorable genetic polymorphisms predictive of clinical outcome of chemoradiotherapy for stage II/III esophageal squamous cell carcinoma in Japanese (2007)
  • 著者名/発表者名: Okuno, T, Tamura, T, Yamamori, M, Chayahara, N, Yamada, T, Mild, I, Okamura, N, Kadowaki, Y, Shirasaka, D, Aoyama, N, Nakamura, T, Okumura, K, Azuma, T, Kasuga, M, Sakaeda, T
  • 雑誌名: Am J Clin Oncol 30(3) ページ: 252-257
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Changing antimicrobial susceptibility epidemiology of Helicobacter pylori strains in Japan between 2002 and 2005 (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, I, Murakami, K, Kato, M, Kato, S, Azuma, T, Takahashi, S, Uemura, N, Katsuyama, T, Fukuda, Y, Haruma, K, Nasu, M, Fujioka, T
  • 雑誌名: J Clin Minrobiol 45(12) ページ: 4006-4010
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA targets PAR-1/MARK kinase to disrupt epithelial cell polarity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saadat I
  • 雑誌名: Nature 447 ページ: 330-333
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of EPIYA-repeat polymorphism on the phosphorylation-dependent biological activity of Helicobacter pylori Cag A. (2006)
  • 著者名/発表者名: Naito M, Yamazaki T, Tsutsumi R, Higashi H, Onoe K, Yamazaki S, Azuma T, Hatakeyama M
  • 雑誌名: Gastroenterology 130 ページ: 1181-1190
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of EPIYA-repeat polymorphism on the phosphorylation-dependent biological activity of Helicobacter pylori Cag A (2006)
  • 著者名/発表者名: Naito, M, Yamazaki, T, Tsutsumi, R, Higashi, H, Onoe, K, Yamazaki, S, Azuma, T, Hatakeyama, M
  • 雑誌名: Gastroenterology 130 ページ: 1181-1190
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Influence of EPIYA-repeat polymorphism on the phosphorylation-dependent biological activity of Helicobacter pylori CagA. (2006)
  • 著者名/発表者名: Naito M
  • 雑誌名: Gastroenterology 130 ページ: 1181-1190
• [雑誌論文] Focal adhesion kinase is a substrate and downstreameffector of SHP-2 complexed with Helicobacter pylori CagA. (2006)
  • 著者名/発表者名: TsuTsumi R
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 26 ページ: 261-276
• [雑誌論文] Relationship between the diversity of the cagA gene of Helicobacter pylori and gastric cancer in Okinawa, Japan. (2006)
  • 著者名/発表者名: Satomi S
  • 雑誌名: J Gastroenterol 41 ページ: 668-673
• [雑誌論文] Structural basis and functional consequence of Helicobacter pylori CagA multimerization in cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ren S
  • 雑誌名: J Biol Chem 281 ページ: 32344-32352
• [雑誌論文] Blumberg RS, Azuma T. Fc {gamma} receptor regulation of citrobacter rodentium infection.
  • 著者名/発表者名: Masuda A, Yoshida M, Shiomi H, Ikezawa S, Takagawa T, Tanaka H, Chinzei R, Ishida T, Morita Y, Kutsumi H, Inokuchi H, Wang S, Kobayashi K, Mizuno S, Nakamura A, Takai T, Blumberg RS, Azuma T
  • 雑誌名: Infect Immun (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fc{gamma} receptor regulation of citrobacter rodentium infection
  • 著者名/発表者名: Masuda, A, Yoshida, M, Shiomi, H, Ikezawa, S, Takagawa, T, Tanaka, H, Chinzei, R, Ishida, T, Morita, Y, Kutsumi, H, Inokuchi, H, Wang, S, Kobayashi, K, Mizuno, S, Nakamura, A, Takai, T, Blumberg, RS, Azuma, T
  • 雑誌名: Infect Immun (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [産業財産権] 特許 (2006)
  • 発明者名: 東 健, 楠本正博
  • 権利者名: 神戸大学, 東洋紡績株式会社
  • 産業財産権番号: 2006-354458
  • 出願年月日: 2006-12-28